8.4.1 总结
为了调查CACNA1C基因和ITIHs家族基因区域ITIH1-ITIH3-ITIH4区是否也是汉族人群中精神分裂症和抑郁症的遗传易感基因或区域，我们采用Hap loview软件，分别选取了CACNA1C基因内11个SNP位点和ITIH1-ITIH3-ITIH4区域内的7个标签SNP位点，采用TaqMan基因分型技术在Fludigm EP1平台上对1235个精神分裂症患者、1045个重度抑郁症患者和1235个正常对照组进行基因分型，对得到的基因分型数据进行病例对照关联分析。此外利用生物信息学方法，对CACNA1C基因和ITIHs家族基因（ITIH1，ITIH3，ITIH4基因）对应的蛋白进行蛋白质与蛋白质相互作用分析，构建蛋白质与蛋白质相互作用网络并对网络中具有相互作用的蛋白进行功能富集分析，然后利用文本挖掘搜索得到的富集功能与精神疾病和抑郁症相关文献，得出结论。实验的主要结果如下：
（1）对于CACNA1C基因，我们证实rs1006737不仅与精神分裂症相关联（Pallele＝0.0014，Pgenotype＝0.006，OR＝1.384［95%CI＝1.134～1.690］），而且与重度抑郁症关联（Pallele＝0.0007，Pgenotype＝0.003，OR＝1.425［1.160～1.752］）。经Bonferroni多重检验校正后，该位点仍然与精神分裂症（Pallele＝0.014）和重度抑郁症（Pallele＝0.007，Pgenotype＝0.03）显 著 关 联；同 时 我 们 还 证 实rs2239015，rs2283290，rs2239037与精神分裂症显著关联（rs2239015：Pallele＝0.0003，Pgenotype＝0.0015，OR＝1.249［95% CI＝1.100～1.400］；rs2283290：Pallele＝0.039，OR＝1.181［95%CI＝1.008～1.384］；rs2239037：Pallele＝0.008，Pgenotype＝0.016，OR＝0.859［95%CI＝0.768～0.961］），经Bon ferroni校正后，rs2239015仍与精神分裂症显著关联（Pallele＝0.003，Pgenotype＝0.015）。将精神分裂症和重度抑郁症视为一个整体病例进行分析后，我们发现rs1006737和rs2239015与合并 病例 同 样 存 在显 著关 联（rs1006737：Pallele＝0.0002，Pgenotype＝0.001，OR＝1.403［1.174～1.677］；rs2239015：Pallele＝0.001，Pgenotype＝0.005，OR＝1.249［1.100～1.400］）；经过Bonferroni多重检验校正后，rs1006737和rs2239015仍然与合并病例显著关联（rs1006737：Pallele＝0.002，Pgenotype＝0.01；rs2239015：Pallele＝0.01）。
（2）对于ITIHs家族基因区域ITIH1-ITIH3-ITIH4区，我们发现rs2710322，rs1042779，rs17331151，rs3821831在Bonferroni多重校正之前与精神分裂症显著关联（rs2710322：Pallele＝0.0003，Pgenotype＝0.001，OR［95%CI］＝1.278［1.117～1.462］；rs1042779：Pallele＝0.008，Pgenotype＝0.017，OR［95%CI］＝1.164［1.040～1.303］；rs17331151：Pallele＝0.015，OR［95%CI］＝1.322［1.054～1.658］）；rs3821831：Pgenotype＝0.04，OR［95%CI］＝1.044［0.866～1.258］）。rs2710322，rs1042779，rs3821831在Bonferroni多重校正之前与重度抑郁症也存在关联（rs2710322：Pallele＝0.01，OR［95%CI］＝0.840［0.735～0.959］；rs1042779：Pallele＝0.007，Pgenotype＝0.012，OR［95%CI］＝1.178［1.047～1.326］；rs3821831：Pallele＝0.0005，Pgenotype＝0.001，OR［95%CI］＝1.426［1.156～1.760］）。经Bonferroni多重校正后，rs2710322与精神分裂症依然显著相关（Pallele＝0.0018，Pgenotype＝0.006）；rs3821831与重度抑郁症显著关联（Pallele＝0.003，Pgenotype＝0.006）；而rs1042779与精神分裂症（Pallele＝0.048）和重度抑郁症（Pallele＝0.042）存在弱关联。将精神分裂症和重度抑郁症作为一个整体病例进行分析，我们发现rs1042779，rs17331151，rs3821831与合并病例显著关联（rs1042779：Palles＝0.002，Pgenotype＝0.003，OR［95%CI］＝1.171［1.060～1.292］；rs17331151：Pallele＝0.029，OR［95%CI］＝1.240［1.022～1.504］；rs3821831：Palle＝0.038，Pgenotype＝0.002，OR［95%CI］＝1.193［1.010～1.410］）。经Bon ferroni校正后，rs1042779和rs3821831与合并病例同样显著关联（rs1042779：Palles＝0.012，Pgenotype＝0.018；rs3821831：Pgenotype＝0.012）。(https://www.daowen.com)
（3）利用生物信息学方法，对我们证实的精神分裂症和重度抑郁症遗传易感基因CACNA1C基因和ITIHs家族基因（ITIH1，ITIH3，ITIH4基因）对应的蛋白进行蛋白质与蛋白质相互作用分析，我们发现CACNA1C蛋白与ITIH家族中的ITIH3蛋白有直接相互作用，而ITIHs家族的三个蛋白能够直接或者间接地构成蛋白互作网络。功能富集分析显示，CACNA1C蛋白功能主要富集在参与离子转运生物学过程、参与细胞离子通道复合物组成、构成离子运输蛋白质功能域和参与钙离子信号通路、MAPK信号通路、GnRH信号通路等方面；而ITIHs家族蛋白功能富集在参与透明质酸代谢过程、黏多糖代谢过程、氨基聚糖代谢过程、组成细胞外基质区、激活酶抑制剂和参与A型血管性血友病因子的结构域等方面。而这些CACNA 1C蛋白和ITIHs家族蛋白所富集的功能中的部分功能被认为在精神分裂症和抑郁症发生的神经生物学过程中发挥着重要作用。本研究挖掘证实已有研究证实这些富集的功能中的部分功能与精神分裂症或者抑郁症存在关联。
总之，在中国汉族人群中，我们证实CACNA1C基因和ITIHs家族基因组成的区域ITIH1-ITIH3-ITIH4区是精神分裂症和重度抑郁症共享的遗传易感基因或区域，这进一步证明共享的遗传风险存在于精神分裂症和重度抑郁症的生发过程中。同时我们还证实了CACNA1C蛋白与ITIH家族蛋白有相互作用，功能富集分析得到了二者功能的富集范围，文本挖掘揭示已有研究证实一部分富集的功能与精神分裂症或者抑郁症相关。本研究得到的CACNA1C基因和ITIHs家族基因与神分裂症和重度抑郁症关联性及二者对应蛋白之间的相互作用的结果，为精神疾病生物学研究奠定了基础，为常见变异／多个疾病假说提供了进一步的实验证据，也为精神疾病的诊断及病因学分析提供了借鉴和参考。