结核病的化学治疗
（一）化学治疗的原则
肺结核化学治疗的原则是早期、规律、全程、适量、联合。整个治疗方案分强化和巩固两个阶段。
（二）化学治疗的主要作用
1.杀菌作用
迅速地杀死病灶中大量繁殖的结核分枝杆菌，使患者由传染性转为非传染性，减轻组织破坏，缩短治疗时间，可早日恢复工作，临床上表现为痰菌迅速转阴。
2.防止耐药菌产生
防止获得性耐药变异菌的出现是保证治疗成功的重要措施，耐药变异菌的发生不仅会造成治疗失败和复发，而且会造成耐药菌的传播。
3.灭菌彻底
杀灭结核病变中半静止或代谢缓慢的结核分枝杆菌是化学治疗的最终目的，使完成规定疗程治疗后无复发或复发率很低。
（三）化学治疗的生物学机制
1.药物
对不同代谢状态和不同部位的结核分枝杆菌群的作用。结核分枝杆菌根据其代谢状态分为A、B、C、D4个菌群。A菌群：快速繁殖，大量的A菌群多位于巨噬细胞外和肺空洞干酪液化部分，占结核分枝杆菌群的绝大部分。由于细菌数量大，易产生耐药变异菌。B菌群：处于半静止状态，多位于巨噬细胞内酸性环境中和空洞壁坏死组织中。C菌群：处于半静止状态，可有突然间歇性短暂的生长繁殖，许多生物学特点尚不十分清楚。D菌群：处于休眠状态，不繁殖，数量很少。抗结核药物对不同菌群的作用各异。抗结核药物对A菌群作用强弱依次为异烟肼＞链霉素＞利福平＞乙胺丁醇；对B菌群依次为吡嗪酰胺＞利福平＞异烟肼；对C菌群依次为利福平＞异烟肼。随着药物治疗作用的发挥和病变变化，各菌群之间也互相变化。通常大多数抗结核药物可以作用于A菌群，异烟肼和利福平具有早期杀菌作用，即在治疗的48小时内迅速杀菌，使菌群数量明显减少，传染性减少或消失，痰菌阴转。这显然对防止获得性耐药的产生有重要作用。B和C菌群由于处于半静止状态，抗结核药物的作用相对较差，有“顽固菌”之称。杀灭B和C菌群可以防止复发。抗结核药物对D菌群无作用。
2.耐药性
耐药性是基因突变引起的药物对突变菌的效力降低。治疗过程中如单用一种敏感药，菌群中大量敏感菌被杀死，但少量的自然耐药变异菌仍存活并不断繁殖，最后逐渐完全替代敏感菌而成为优势菌群。结核病变中结核菌群数量愈大，则存在的自然耐药变异菌也愈多。现代化学治疗多采用联合用药，通过交叉杀菌作用防止耐药性产生。联合用药后中断治疗或不规律用药仍可产生耐药性。其产生机制是各种药物开始早期杀菌作用速度的差异，某些菌群只有一种药物起灭菌作用，而在菌群再生长期间和菌群延缓生长期药物抑菌浓度存在差异所造成的结果。因此，强调在联合用药的条件下，也不能中断治疗，短程疗法最好应用全程督导化疗。
3.间歇化学治疗
间歇化学治疗的主要理论基础是结核分枝杆菌的延缓生长期。结核分枝杆菌接触不同的抗结核药物后产生不同时间的延缓生长期。如接触异烟肼和利福平24小时后分别可有6～9日和2～3日的延缓生长期。药物使结核分枝杆菌产生延缓生长期，就有间歇用药的可能性，而氨硫脲没有延缓生长期，就不适于间歇应用。
4.顿服抗结核药物
血中高峰浓度的杀菌作用要优于经常性维持较低药物浓度水平的情况。每日剂量一次顿服要比一日2次或3次分服所产生的高峰血浓度高3倍左右。临床研究已经证实顿服的效果优于分次口服。
（四）常用抗结核病药物
1.异烟肼（isoniazid，INH，H）
异烟肼是单一抗结核药物中杀菌力，特别是早期杀菌力最强者。INH对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均具有杀菌作用。最低抑菌浓度为0.025～0.05 g/mL。口服后迅速吸收，血中药物浓度可达最低抑菌浓度的20至100余倍。脑脊液中药物浓度也很高。用药后经乙酰化而灭活，乙酰化的速度决定于遗传因素。成人剂量每日300 mg，顿服；儿童为每日5～10 mg/kg，最大剂量每日不超过300 mg。结核性脑膜炎和血行播散型肺结核的用药剂量可加大，儿童20～30 mg/kg，成人10～20 mg/kg。偶可发生药物性肝炎，肝功能异常者慎用，需注意观察。如果发生周围神经炎可服用维生素B6（吡哆醇）。
2.利福平（rifampicin，RFP，R）
最低抑菌浓度为0.06～0.25 μg/mL，对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均有快速杀菌作用，特别是对C菌群有独特的杀菌作用。INH与RFP联用可显著缩短疗程。口服1～2小时后达血高峰浓度，半衰期为3～8小时，有效血浓度可持续6～12小时，药量加大持续时间更长。口服后药物集中在肝脏，主要经胆汁排泄，胆汁药物浓度可达200 μg/mL。未经变化的药物可再经肠吸收，形成肠肝循环，能保持较长时间的高峰血浓度，故推荐早晨空腹或早饭前半小时服用。利福平及其代谢物为橘红色，服后大小便、眼泪等为橘红色。成人剂量为每日8～10 mg/kg，体重在50 kg及50 kg以下者为450 mg，50 kg以上者为600 mg，顿服。儿童每日10～20 mg/kg。间歇用药为600～900 mg，每周2次或3次。用药后如出现一过性转氨酶上升可继续用药，加保肝治疗观察，如出现黄疸应立即停药。流感样症状、皮肤综合征、血小板减少多在间歇疗法出现。妊娠3个月以内者忌用，超过3个月者要慎用。其他常用利福霉素类药物有利福喷丁（rifapentine，RFT），该药血清峰浓度（Cmax）和半衰期分别为10～30 μg/mL和12～15小时。RFT的最低抑菌浓度为0.015～0.06 μg/mL，比RFP低很多。上述特点说明RFT适于间歇使用。使用剂量为450～600 mg，每周2次。RFT与RFP之间完全交叉耐药。
3.吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA，Z）
吡嗪酰胺具有独特的杀菌作用，主要是杀灭巨噬细胞内酸性环境中的B菌群。在6个月标准短程化疗中，PZA与INH和RFP联合用药是三个不可或缺的重要药物。对于新发现初治涂阳患者PZA仅在头两个月使用，因为使用2个月的效果与使用4个月和6个月的效果相似。成人用药为1.5 g/d，每周3次用药为1.5～2.0 g/d，儿童每日为30～40 mg/kg。常见副作用为高尿酸血症、肝损害、食欲不振、关节痛和恶心。
4.乙胺丁醇（ethambutol，EMB，E）(https://www.daowen.com)
乙胺丁醇对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度为0.95～7.5 μg/mL，口服易吸收，成人剂量为0.75～1.0 g/d，每周3次用药为1.0～1.25 g/d。副作用为视神经炎，应在治疗前测定视力与视野，治疗中密切观察，提醒患者发现视力异常应及时就医。鉴于儿童无症状判断能力，故不用。
5.链霉素（streptomycin，SM，S）
链霉素对巨噬细胞外碱性环境中的结核分枝杆菌有杀菌作用。肌内注射，每日量为0.75 g，每周5次；间歇用药每次为0.75～1.0 g，每周2～3次。副作用主要为耳毒性、前庭功能损害和肾毒性等，严格掌握使用剂量，儿童、老人、孕妇、听力障碍和肾功能不良等要慎用或不用。
6.抗结核药品
固定剂量复合制剂的应用抗结核药品固定剂量复合制剂（fixed-dose combi-nation，FDC）由多种抗结核药品按照一定的剂量比例合理组成，由于FDC能够有效防止患者漏服某一药品，而且每次服药片数明显减少，对提高患者治疗依从性，充分发挥联合用药的优势具有重要意义，成为预防耐药结核病发生的重要手段。目前，FDC的主要使用对象为初治活动性肺结核患者。复治肺结核患者、结核性胸膜炎及其他肺外结核也可以用FDC组成治疗方案。常用抗结核药物的用法、用量及主要副作用见表1-2。
表1-2 常用抗结核药物成人剂量和主要副作用
（续表）
注：“*”体重＜50 kg用0.45 g，＞50 kg用0.6 g；“S、Z、Th”用量亦按体重调节；“△”老年人每次用0.75 g；“前2个月25 mg/kg”；“***”每日分2次服用（其他药物为每日1次）。
（五）标准化学治疗方案
为充分发挥化学治疗在结核病防治工作中的作用，解决滥用抗结核药物、化疗方案不合理和混乱造成的治疗效果差、费用高、治疗期过短或过长、药物供应和资源浪费等实际问题，在全面考虑到化疗方案的疗效、副作用、治疗费用、患者接受性和药源供应等条件下，经国内外严格对照研究证实的化疗方案，可供选择作为标准方案。实践证实，执行标准方案符合投入效益原则。
1.初治活动性肺结核（含涂阳和涂阴）治疗方案
（1）每日用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，顿服，2个月；②巩固期：异烟肼、利福平，顿服，4个月。简写为：2 HRZE/4 HR。
（2）间歇用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，隔日一次或每周3次，2个月；②巩固期：异烟肼、利福平，隔日一次或每周3次，4个月。简写为：2 H3 R3 Z，E3/4 H3 R3。
2.复治涂阳肺结核治疗方案
复治涂阳肺结核患者强烈推荐进行药物敏感性试验，敏感患者按下列方案治疗，耐药者纳入耐药方案治疗。
复治涂阳敏感用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇，每日1次，2个月；②巩固期：异烟肼、利福平和乙胺丁醇，每日一次，6～10个月。巩固期治疗4个月时，痰菌未转阴，可继续延长治疗期6～10个月。简写为：2 HRZSE/6～10 HRE。
间歇用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇，隔日一次或每周3次，2个月；②巩固期：异烟肼、利福平和乙胺丁醇，隔日一次或每周3次，6个月。简写为：2 H3 R3 Z3 S3 E3/6～10 H3 R3 E3。
上述间歇方案为我国结核病规划所采用，但必须采用全程督导化疗管理，以保证患者不间断地规律用药。
（六）耐多药肺结核
耐药结核病，特别是MDR-TB（至少耐异烟肼和利福平）和当今出现的广泛耐多药结核病（XDR-TB）（除耐异烟肼和利福平外，还耐二线抗结核药物）对全球结核病控制构成严峻的挑战。制订MDR-TB治疗方案的通则是：详细了解患者用药史，该地区常用抗结核药物和耐药流行情况；尽量做药敏试验；严格避免只选用一种新药加到原失败方案；WHO推荐尽可能采用新一代的氟喹诺酮类药物；不使用交叉耐药的药物；治疗方案至少含4种二线的敏感药物；至少包括吡嗪酰胺、氟喹诺酮类、注射用卡那霉素或阿米卡星、乙硫或丙硫异烟肼和PAS或环丝胺酸；药物剂量依体重决定；加强期应为8个月，总治疗期为20个月或更长，以治疗效果决定。监测治疗效果最好以痰培养为准。
表1-3 治疗MDR-TB结核药物分组
注：“a ”WHO未把此药包含在基本药物中，但许多地方常规用于蛋白酶抑制的患者；“b”高剂量异烟肼（H）为16～20 mg/kg
MDR-TB治疗药物的选择见表1-3，第1组药为一线抗结核药，依据药敏试验和用药史选择使用。第2组药为注射剂，首选为卡那霉素和阿米卡星，两者效果相似并存在百分之百的交叉耐药；如对链霉素和卡那霉素耐药，应选择卷曲霉素。链霉素尽可能不用，毒性大。第3组为氟喹诺酮类药，菌株敏感按效果从高到低选择是莫西沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星。第4组为口服抑菌二线抗结核药，首选为乙硫异烟胺/丙硫异烟胺，该药疗效确定且价廉，应用从小剂量250 mg开始，3～5天后加大至足量。PAS也应考虑为首选，只是价格贵些。环丝氨酸国内使用较少。第5组药物的疗效不确定，只有当1～4组药物无法制订合理方案时，方可考虑至少选用两种。