四、结节病
结节病（sarcoidosis）是一种原因不明的多系统累及的肉芽肿性疾病，主要侵犯肺和淋巴系统，其次是眼部和皮肤。
（一）流行病学
由于部分病例无症状和可以自然痊愈，所以没有确切的流行病学数据。结节病多发于中青年（＜40岁），女性发病稍高于男性，患病率从不足1/105到高于40/105都有报道，以斯堪的那维亚和美籍非洲人群的患病率最高，寒冷地区多于热带地区，黑人多于白人，呈现出明显的地区和种族差异。
（二）病因和发病机制
1.遗传因素
结节病的临床表型以及患病的种族差异提示有遗传因素的作用，家族和病例对照研究证实与结节病易感和表型关系最为密切的基因位于6号染色体的MHC区域。其他候选基因如细胞因子、化学趋化因子受体等均不具备可重复性，功能的有效性未能得到证实。
2.环境因素
伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）、痤疮短棒菌苗（Propionibacterium acne）、结核和其他分枝杆菌等作为结节病的可能病因没有被证实。迄今没有感染性病因或其他因素被一致证明与结节病的发病相关。
3.免疫机制
结节病以受累脏器，尤其是肺脏的非干酪样坏死性肉芽肿为病理特点，病变组织聚集大量激活的Th1型CD4+T细胞和巨噬细胞是其特征性免疫异常表现。
结节病的确切病因和发病机制还不清楚。目前观点是遗传易感者受特定的环境抗原刺激，抗原呈递细胞吞噬处理抗原，经Ⅱ类白细胞相关抗原（HLA）分子传递到CD4+细胞的T细胞受体（TCR），诱发受累脏器局部产生Th1型免疫反应，导致细胞聚集、增生、分化和肉芽肿形成；同时产生的白介素（IL）-2、IL-12、IL-18、IFN-γ、肿瘤坏死因子-α等细胞因子和化学趋化因子促进肉芽肿形成。
（三）病理
结节病的特征性病理改变是非干酪样上皮样细胞性肉芽肿，主要由高分化的单核吞噬细胞（上皮样细胞和巨噬细胞）和淋巴细胞组成。巨噬细胞可以有包涵体如舒曼小体（Schauman bodies）和星状小体（asteroid bodies）。肉芽肿的中心主要是CD4+淋巴细胞，而外周主要是CD8+淋巴细胞。结节病性肉芽肿或消散，或发展成纤维化。肺脏75%的肉芽肿沿淋巴管分布，接近或位于支气管血管鞘、胸膜下或小叶间隔，开胸肺活检或尸检发现半数以上累及血管。
（四）临床表现
结节病的临床过程表现多样，与起病的急缓和脏器受累的不同以及肉芽肿的活动性有关，还与种族和地区有关。
1.急性结节病
急性结节病（Lofgren syndrome）表现为双肺门淋巴结肿大，关节炎和结节性红斑，常伴有发热、肌肉痛、不适。85%的患者于一年内自然缓解。
2.亚急性/慢性结节病
约50%的亚急性/慢性结节病无症状，为体检或胸部X线片偶尔发现。
（1）系统症状约1/3的患者可以有非特异性表现如发热、体重减轻、无力、不适和盗汗。
（2）胸内结节病90%以上的结节病累及肺脏。临床表现隐匿，30%～50%有咳嗽、胸痛或呼吸困难，20%有气道高反应性或伴喘鸣音。
（3）胸外结节病
1）淋巴结：30%～40%能触及淋巴结肿大，不融合，可活动，无触痛，不形成溃疡和窦道，以颈、腋窝、肱骨内上髁、腹股沟淋巴结最常受累。(https://www.daowen.com)
2）皮肤：25%累及皮肤，表现皮肤结节性红斑（多位于下肢伸侧，6～8周内消散）、冻疮样狼疮（lupus pemio）和皮下结节等。
3）眼：11%～83%累及眼部，以葡萄膜炎最常见。
4）心脏：尸检发现30%累及心脏，但临床只发现5%，主要表现为心律失常、心力衰竭或猝死。
5）内分泌：2%～10%有高钙血症，高尿钙的发生率大约是其3倍。高钙血症与激活的巨噬细胞和肉芽肿1，25-（OH）2 D3与产生调节障碍有关。
6）其他系统：肌肉、骨骼、神经、腮腺、肝脏、胃肠、血液、肾脏以及生殖系统等都可受累。
（五）诊断
结节病的诊断应符合三个条件：①临床和胸部影像表现与结节病相符合；②活检证实有非干酪样坏死性类上皮肉芽肿；③除外其他原因。
建立诊断以后，还需要判断疾病累及的脏器范围、分期（如上述）和活动性。活动性判断缺乏严格的标准。起病急、临床症状明显、病情进展较快、重要脏器受累、血清ACE增高等提示属于活动期。
（六）鉴别诊断
应与下列疾病鉴别。
1.肺门淋巴结结核
患者较年轻，结核菌素试验多阳性。肺门淋巴结肿大一般为单侧性，有时伴有钙化，可见肺部原发病灶。CT可见淋巴结中心区有坏死。
2.淋巴瘤
多有发热、消瘦、贫血、胸腔积液等。常累及上纵隔、隆突下等处的纵隔淋巴结，大多为单侧或双侧不对称肿大，淋巴结可呈现融合。结合其他检查及活组织检查可做鉴别。
3.肺门转移性肿瘤
肺癌和肺外肿瘤转移至肺门淋巴结，皆有相应的症状和体征。对可疑原发灶进行进一步的检查可助鉴别。
4.其他肉芽肿病
过敏性肺炎、铍肺、硅沉着病以及感染性、化学性因素所致的肉芽肿，结合临床资料及相关检查的综合分析有助于与结节病进行鉴别。
（七）治疗
结节病的自然缓解率在Ⅰ期是55%～90%，Ⅱ期为40%～70%，Ⅲ期为10%～20%。因此，无症状和肺功能正常的Ⅰ期结节病无须治疗；无症状和病情稳定的Ⅱ期和Ⅲ期，肺功能轻微异常，也不需要治疗。结节病出现明显的肺内或肺外症状，尤其累及心脏、神经系统等，需要使用全身糖皮质激素治疗。常用泼尼松0.5 mg/（kg·d），连续4周，随病情好转逐渐减量至维持量，通常5～10 mg。疗程6～24个月。长期服用糖皮质激素者，应严密观察激素的副作用。当糖皮质激素不能耐受或治疗无效，可考虑使用其他免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤，甚至英夫利昔单抗（infliximab）。结节病的复发率较高，因此，结节病治疗结束后也需要每3～6个月随访一次，至少3年或直至病情稳定。
（八）预后
预后与结节病的临床类型有关。急性起病者，经治疗或自行缓解，预后较好；而慢性进行性、多个脏器功能损害、肺广泛纤维化等则预后较差，总病死率为1%～5%。死亡原因常为呼吸功能不全或心脏、中枢神经系统受累所致。