1 概念
反流高敏感（reflux hypersensitivity，RH）是指患者具有食管症状如烧心或胸痛，类似GERD，但内镜检或食管pH-阻抗（MII-pH）联合监测并无病理性反流的证据。可监测到生理性反流引起的症状，而且反流时间与症状的发作相关。目前，食管功能性疾病已由4种增加到5种，即功能性胸痛、功能性吞咽困难、功能性烧心、癔球病和最新提出的反流高敏感（RH）。RomeⅡ提出烧心和正常内镜包含非糜烂性反流病（异常食管酸暴露）和功能性烧心（正常食管酸暴露），后者又分为RH（食管高敏感）和非反流相关烧心2种。RomeⅢ提出把NERD分为3个亚型，即RH、NERD（异常酸暴露）和非反流相关烧心，对质子泵抑制剂（PPI）有反应。这样把RH从NERD中分出，致使NERD病例明显减少。RomeⅣ提出RH是一种新的食管功能性疾病，并提出功能性烧心（FH）或RH常与胃食管反流病（GERD）重叠。图96-1介绍RH从RomeⅡ至Rome Ⅳ的演变过程。研究证明，烧心患者内镜检查，70%内镜检查正常，另30%内镜检查异常，诊断为糜烂性食管炎。内镜检查正常的烧心患者进一步进行pH试验，结果50%患者pH试验异常，诊断为NURD；另50%正常pH试验者，再测定症状指数，40%患者症状指数阳性，诊断为RH（占总烧心患者的14%），60%患者症状指数阴性，诊断为功能性烧心。新近几年研究用pH监测评价RH流行率。内镜正常烧心患者撤除PPI治疗后用pH-阻抗监测，证实NERD占40%，功能性烧心占24%，RH占36%。Savarino报道烧心患者对PPI治疗失败时RH的流行率，结果，RH为28%，39%为FH，并发现RH时由酸反流所致者并不多见。Patel等报告266例难治性烧心患者症状相关概率（SAP）阳性者可分酸反流、弱酸反流或分酸反流+弱酸反流三种情况，结果酸反流仅占6.5%，弱酸反流占50.65%，酸反流+弱酸反流占42.86%。由此可见，RH患者仅少数由酸反流引起。食管高敏感的发病机制与功能性胸痛和功能性烧心相似，包括周围和（或）中枢神经系统敏化作用导致食管高敏感。中枢神经对内脏刺激的处理过程异常与自主神经改变以及精神心理异常等机制有关。一个研究证明，RH组对酸灌注或气球扩张时增加化学或机械受体敏感性。近年研究证实，食管黏膜屏障完整性破坏和食管对酸敏感性增高是发生食管高敏感的重要机制。在食管RH患者中，食管上皮细胞间隙和炎性趋化因子通过有害质子导致黏膜屏障受损，进而使黏膜下层的神经末梢敏化。在食管酸暴露的情况下酸敏感受体包括瞬时受体电位香草酸受体1上调，影响了随后的痛觉信号传导。食管酸灌注液可以诱发食管高敏感，这种高敏感不仅出现在直接酸暴露中的远端食管（原发性痛觉过敏），还出现在离酸暴露的远端食管，其可能通过中枢敏化导致继发性痛觉过敏。RH和FH患者无效的食管动力、化学的清除能力和黏膜完整性降低与发病相关，一旦中枢敏化作用建立，即使停止刺激，症状可持续存在。精神心理因素在RH发生中起重要作用。研究发现，诱发的食管症状感知在精神心理应激情况下会被强化。心理应激时，中枢介导的处理过程可改变自主神经系统的活性，调节脊髓对疼痛信号的传导，而外周肥大细胞脱颗粒可改变胃肠道黏膜通透性，进而放大患者对生理刺激的敏感性。此外，RH与惊恐障碍、焦虑和抑郁均明显相关。进一步研究证明，中枢因子如应激、过度警觉的心理障碍和睡眠不好在增加食管内刺激的认知上发挥重要作用。心理因子在功能性胃肠病重叠综合征的产生和加剧是一个重要的因子。GERD患者急性心理应激可增加食管内酸灌注的敏感性。对酸感知反应增加伴有对应激情感反应增大，且此与食管黏膜有无破坏无关。若由于新近日常生活中的压力（事件）可改变感知疼痛阈，并使症状加剧。自身急性应激可引起食管黏膜通透性增加和发生上皮内间隙扩大。以上这些机制显示应激、酸暴露和食管高敏感在产生反流症状中的相互复杂关系。总之，RH基础发病机制包括食管刺激、过度警觉、中枢和自主神经改变、心理应激改变等导致食管高敏感。pH-阻抗研究还发现，食管对非酸反流以及在正常酸暴露下也可有食管高敏感。Savarino等用多通道pH-阻抗证明弱酸反流事件增加和近端反流发生率增高，这是RH患者症状发生的主要原因。相反，Tamura等报告表明NERD患者比RH患者总和近端酸反流事件有显著增高。另一个研究：用高分辨食管测压（HREM）在NERD和RH之间进行比较，两者HREM值相似，但发现NERD比RH患者有更大的酸暴露时间，且近端和远端酸反流事件、化学清除和黏膜完整性损伤也增加。新近研究指出，RH比FH患者有明显的远端食管高收缩反应。关于酸敏感受体，通过免疫染色指出，在糜烂的食管黏膜瞬时受体电位香草酸-1（TRPV-1）阳性的神经纤维增加。TRPV-1主要表达于感觉神经元及其纤维，如背根神经节和三叉神经节，并参与多种病理生理过程。最新的分子生物学实验发现了两个磷酸化的新位点，即Ser-502和Ser-800，两者可使失活的TRPV-1通道重活化。同时也证明NERD患者TRPV-1表达增加。新近Yoshida等报告RH患者食管高敏感与神经源性炎症释放P物质和神经激肽-1（neurokinin-1）受体表达增加有关，其机制可能由伴有TRPV-1和蛋白酶激活受体2激活所致。由此可见这些酸敏感受体参与了食管RH的发生。
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图96-1 功能性烧心、反流高敏感、非糜烂性反流病演变过程
注 NERD：非糜烂性反流病；FH：功能性烧心；RH：反流高敏感；GERD：胃食管反流病；PPI：质子泵抑制剂。