妊娠期与哺乳期对药物选择产生的影响

二、妊娠期与哺乳期对药物选择产生的影响

(一)妊娠期用药

1.妊娠期的生理变化

妊娠早期,大量孕激素导致胃酸和胃蛋白酶的分泌量减少、胃蠕动减慢,使弱酸类药物(如水杨酸钠)的吸收减少,肠蠕动减弱,药物与黏膜的接触机会增加,从而增加了弱碱类药物(如镇痛、安眠类药物)的吸收;妊娠晚期,肺潮气量和肺泡交换量增加,吸气量增加,使吸入性药物的吸收增加。妊娠期血容量、组织间液增加,水溶性药物的分布容积变大;脂肪组织增多,脂溶性药物的分布容积也增大。

在妊娠期葡萄糖醛酸转移酶的活性降低,肝脏酶系统功能发生变化,使肝脏的生物转化功能下降,在肝、肠循环中再吸收量会增多,使药物在血液内及组织内的半衰期延长,易产生蓄积性中毒。妊娠期肾小球滤过量增加,可使某些药物的排出量增多,如妊娠期尿素、肌酐、氨基酸、葡萄糖、水溶性维生素的排出量增多,尿中含量较高。妊娠期药物可通过胎盘屏障进入羊水和胚胎,对胎儿产生作用。

2.妊娠期常用药物级别

根据药物对胎儿的危害性,将药物分为以下A、B、C、D、X五级,具体如下:

(1)A级。在设对照组的药物研究中,在妊娠前3个月未见到药物对胎儿产生危害的迹象(并且也没有在其后6个月具有危害性的证据)。属于该类的药物对胎儿的影响甚微,是最安全的一类。

(2)B级。在动物繁殖研究中(并未进行孕妇的对照研究)未见到药物对胎儿的不良影响,或在动物繁殖性研究中发现药物有不良反应,但这些不良反应并未在设对照的、妊娠前3个月的妇女中得到证实(也没有在其后6个月有危害性的证据)。多种临床用药属于此类。

(3)C级。对动物及人均无充分研究,或动物研究证明药物对胎畜有危害性(致畸或使胎盘死亡),但没有对人类的有关观察报道。这类药物临床选用最困难,而很多常用药都属于此类,本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后,方可使用。

(4)D级。有明确证据显示药物对人类胎儿有危害性,但尽管如此,孕妇用药绝对有益(例如用该药来挽救孕妇的生命,或治疗无其他较安全的药物时治疗严重疾病)。

(5)X级。已证实对胎儿有危害,妊娠期禁用的药物。

药物的致畸性与胎儿的生长、发育阶段有关,一般认为妊娠初期前3个月是形态发育期,亦称畸形临界期,为产生畸形的主要阶段,此阶段应用有致畸毒性的药物可导致器官结构(如外观、形态、组织重量)的异常和缺陷。为防止诱发畸胎,在妊娠前3个月尽量避免服用药物,特别是已确定或怀疑有致畸作用的药物,如必须用药,应在医师或药师的指导下选用通常为无致畸作用的药物,尽量不要服用对致畸性尚未完全确认的药物。(https://www.daowen.com)

在妊娠期中间3个月与后3个月是胎儿体内酶形成及完善期,该阶段使用某些药物可引起酶形成不足或导致基因突变,会使物质代谢停滞于某阶段而发生机体功能的缺陷。致畸药物影响胎儿的生长、发育和器官结构的完整性,尤其是脑的发育。妊娠期安全、合理、恰当地使用药物需具备以下条件:用药指征明确、已证明对灵长类动物胚胎是无害的、处方前要清楚妊娠周数、选用对药物的体内过程有清楚说明的药物。

妊娠后期使用神经节阻滞类抗高血压药可引起新生儿低血压及肠麻痹性肠梗阻。分娩前几天使用利舍平可使胎儿心动过缓、体温过低及鼻塞,继而发生新生儿呼吸困难。妊娠期使用β受体阻滞剂也可对胎儿和新生儿产生不利的影响,尤其是心动过缓,因此在妊娠以及分娩期间不宜使用。普萘洛尔可引起宫内发育迟缓、胎盘减小等一系列不良反应,包括心肌抑制、心动过缓、低血糖。硝苯地平能抑制子宫收缩,利尿药可减少胎盘灌注,影响胎儿生长。

(二)哺乳期用药

哺乳期是女性特殊的生理时期,大多数药物可通过母乳进入婴儿体内。

1.药物进入乳汁的机理

药物经过毛细血管内皮进入细胞外液与细胞膜,血浆游离型的低分子量高脂溶性药物以被动扩散方式转运进入乳汁,离子化的水溶性药物则通过细胞膜小裂孔进入乳汁;另一种机制为与蛋白结合,通过主动转运方式进入乳汁。药物无论以被动扩散还是主动转运的方式,在乳汁/血浆中始终保持动态平衡,即药物的乳汁浓度与血浆浓度呈正相关,药物渗透到乳汁中的量取决于母亲的血药浓度水平。

2.哺乳期心血管系统药物级别分类

第一,可用于哺乳期,如果没有已知的和理论上的用药禁忌,而且对母亲是安全的并能继续哺乳的药物。

第二,可用于哺乳期,但须监测新生儿不良反应:如果理论上可能引起新生儿不良反应,但没有观察到或偶尔有轻微不良反应的药物。

第三,尽量不用,可能减少乳汁分泌的药物。

第四,尽量不用,若使用,应监测新生儿不良反应:已有报道能引起新生儿不良反应,尤其是严重不良反应的药物。

第五,禁用,对婴儿有危险的不良反应。