钙离子通道阻滞剂的药理学作用机制

钙离子通道阻滞剂（Calcium channel blockers，CCB）是一类选择性阻滞电压门控钙离子通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。1966年，Heckenstein首先在离体豚鼠乳头肌实验中，用电压钳夹技术，发现普尼拉明（Prenylamine）可以抑制豚鼠乳头肌Ca2+依赖的兴奋—收缩耦联，但不抑制Na4依赖的动作电位，从而首先提出钙拮抗剂概念。以后又发现维拉帕米和硝苯地平等也有类似作用，并发现钙拮抗剂作用的本质是阻滞Ca2+经慢通道流入细胞内，即阻滞钙离子通道，所以这类药物又被称作钙离子通道阻滞剂。

钙离子通道是一类跨膜糖蛋白，在细胞膜上形成一种漏斗状亲水性小孔，对钙离子起选择性瓣膜作用，允许Ca2+按电化学梯度方向在小孔中移动。钙离子通道的开放或关闭受激活闸门及失活闸门的控制，跨膜电位差改变或某些药物可使通道的分子结构发生改变，最终影响通道的开放或关闭。通道中Ca2+结合位点决定通道对Ca2+的选择性，通道蛋白的磷酸化位点调节通道的活性，通道蛋白上还有药物结合位点，药物与这些位点结合后，导致通道发生构象改变，进而影响通道的功能及其对Ca2+的亲和力，产生阻滞Ca2+内流或促进Ca2+内流作用。不同的CCB和通道蛋白上不同药物结合位点结合，对钙离子通道产生不同的作用。

L型钙离子通道是一种由5个亚单位（α1、α2、β、γ和δ）组成的复合体，如图7-1所示。α1和α2通过二硫键-SS-相连。其中，α1亚单位是L型通道的主要功能单位和药物作用的靶部位，其余亚单位只起辅助作用。二氢吡啶类（DHPs）、苯噻硫类和苯烷胺类CCB的结合位点主要位于α1亚单位上。α1亚单位有4个重复的跨膜功能区域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。每个跨膜功能区由6个呈α螺旋形成的跨膜肽链片断（S1～S6）及其间的连接肽链组成。其中S4片断会有5～6个带正电荷的氨基酸残基，在膜电位变化时可在膜内移动，且对膜电位变化极为敏感，被认为是钙通道的电压传感器。S5和S6之间有较长的小襻陷入膜内形成亲水性小孔，是选择性地让Ca2+通过的部位。其邻近部位（S5和S6）可能是钙通道阻滞剂影响钙通道的重要部位。

图7-1　L型钙离子通道的5个亚单位（α1、α2、β、γ和δ）(https://www.daowen.com)

二氢吡啶类（DHPs）CCB在钙通道上结合位点的核心位于第Ⅲ区的S5、S6，以及第Ⅳ区的S6肽链片段的细胞外侧面和Ⅳ区的S5、S6连接区。DHPs与这些位点结合后，增加了钙通道对Ca2+的亲和力，使Ca2+与位点结合更牢固，从而减少了Ca2+内流。DHPs主要与失活态钙通道蛋白结合，阻碍其恢复，使更多钙通道处于失活状态。DHPs对激活状态的钙通道影响较小，故较少影响心脏的自律性、传导性及心率。

苯烷胺类（PAAs，如维拉帕米）的结合位点位于α1亚单位第Ⅳ区S6肽链片段及与之相连的羧基末端起始部靠近细胞内膜侧。当钙通道处于激活状态时，药物进入膜内与药物结合位点结合，阻滞Ca2+内流。钙通道在单位时间内开放次数越多（即心率越快），药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用也就越强。因此这类CCB有明显的频率依赖性，可以明显减慢心率和房室结传导。

苯噻硫（BTZs，如地尔硫）类CCB的结合位点在Ⅳ区S5-S6及Ⅳ区S6肽链片断靠近膜外侧，BTZs也与激活态的钙通道亲和力最大，但较PAAs弱，故也有一定的频率依赖性，对心血管系统的作用介于苯烷胺类和DHPs之间。

三类不同化学结构的L型CCB的作用位点极为靠近，位于同一区域的不同氨基酸，而且其中某些氨基酸是共有的，但又不完全相同。所以，它们既有共同的药理作用，又有各自不同的作用特点。