四、交叉设计

交叉设计是药理实验设计的方法之一，它的主要特征在于对照组的设置，在一个研究方案框架内既有自身对照又有平行对照。甲组患者先做对照，停药间歇后做处理。而乙组患者先做处理，经历同样间歇后做对照。因此，既避免了时间误差（任何时候均有两组患者同在）；又能使同一受试者做先后比较，反应变异大为降低，试验准确性和效率大为提高。纳入试验的每个个体既是试验者又是对照者，这种自身前后对照又有组间平行（同期）对照，可以消除即使随机（化）分组也难以达到的组间非处理因素均衡分布的问题。

（一）交叉设计原理

研究中的一个重要概念是暴露的效应期。它是指因为暴露导致事件发生改变的时间。如果暴露的效应存在延迟或滞留现象，那么效应期并不正好等于暴露期，而是事件发生前最小延迟时间与最大滞留时间之差。每一次暴露与之相应都有一段效应期。危险期的长度应与暴露的效应期长度相等，其长短可根据研究者过去的经验进行推断。设计将每个病例两个或多个时期的暴露情况配成对子进行比较，以判断暴露与结局是否有关联。所有研究对象都事先明确定义为病例，调查时针对每个病例，确定在规定效应期内有没有暴露发生，每个病例均有暴露或未暴露记录，因为每个病例都将与其自身的对照组匹配。

（二）交叉设计的数据

病例交叉设计还可以被视为是配对的病例对照研究设计，因为该设计有危险期和对照期，而且每个研究对象都有其危险期和对照期的暴露信息，即这些病例就是自己的对照，相当于1∶1配比。以人时为单位，病例交叉设计的分析可以看成是若干队列研究的荟萃分析，每个队列研究包含有一个研究对象，其样本量为1。在危险期暴露的研究对象的暴露比值为1∶0，未暴露的研究对象的暴露比值为0∶1。如果事件与暴露同时出现是随机的，那么事件在过去一段时间内任何1小时都有相同机会出现。因此，预期比值为x∶y，式中x为暴露效应期的人时，y为未暴露人时，暴露人时（x）=暴露频率×暴露效应期，未暴露人时（y）=总人时-暴露人时（x）。(https://www.daowen.com)

（三）交叉设计的应用

用于判断急性不良事件是否为短暂药物暴露产生的结果，病例药物暴露的效应期能够精确确定，能够获得每位病例药物暴露常规情况的可靠资料。交叉试验适合慢性病包括传染性慢性病的疗效和新药评价研究，尤其是迁延不愈、反复发作的慢性病，如高血压、冠心病、脑卒中、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、消化性溃疡、脂肪肝、慢性肾炎、骨关节病、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）、帕金森病等，但是这些众所周知的疾病基本上是中老年为主的疾病。此外，消化道幽门螺杆菌感染、慢性病毒性肝炎、支气管扩张症、慢性消耗性疾病、精神障碍等疾病的病程特点也适用交叉试验评价药物疗效和治疗管理的研究。

（四）交叉设计的优缺点

1.优点 具备自身配对的全部优点，如减少个体差异对处理因素的影响、节省样本量等；能控制时间因素对试验效应的影响，故优于自身对照设计；各试验对象皆接受了试验因素和对照（如安慰剂），均等地考虑了每一个患者的利益，符合医德要求。

2.缺点 不允许有患者失访，将造成该对象已有数据的完全浪费；不适于病程较短的急性病治疗效果的研究；如果第一阶段给予处理措施后该病便已治愈，则第二阶段的措施则不可能反映出来，所以交叉设计只适用于某些病程相对较长的疾病（如高血压、头痛等慢性病的研究）。