帕金森病理学研究的进展

经典理论认为帕金森病主要病理改变，在中脑的黑质致密区含色素的神经元变性。在光镜下表现：黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，残留的神经元胞质中有Lewy小体的形成，此外病变区后期胶质细胞增生。病理改变导致一系列生化改变。正常情况下，黑质致密区的多巴胺能神经元自血液摄入左旋酪氨酸，在细胞内通过酪氨酸羟化酶的作用转化为左旋多巴，在脱羧酶的作用下左旋多巴转化为多巴胺。黑质-纹状体存储和释放的多巴胺最后被MAO和COMT分解成最终产物高香草酸而排出体外。PD患者的多巴胺能神经元变性、丢失，纹状体多巴胺含量显著降低，乙酰胆碱系统功能相对亢进，临床出现震颤、肌强直、运动减少等运动症状。然而，后来发现这并非是PD的全部临床表现。临床上，PD患者除了常见的运动症状外，在疾病过程中还会出现多种非运动方面的症状，包括嗅觉障碍、抑郁、淡漠、焦虑、幻觉、睡眠障碍、性功能障碍、多汗、流涎、体位性低血压、疼痛、便秘、认知功能障碍、精神行为异常等。这一系列非运动症状，若单纯用由于黑质色素神经元变性，多巴胺减少或缺乏导致PD发病的经典理论，结合病理、生理、生化理论并不能完全解释。有用累及外周的自主神经系统解释的，有用累及延髓，甚至累及脊髓、大脑皮质等来解释，莫衷一是。随着对PD患者尸检的增加，人们渐渐地发现患者神经系统的病理受累情况并不像传统理论中的那样仅仅局限在中脑黑质。

2005年，德国学者Braak通过大量病理学研究，提出PD的病理改变远非始于黑质，而是先发于延髓，只是在中脑黑质多巴胺能神经元丢失严重时（4期）临床才出现PD典型症状。Braak提出PD的病理学分期已得到越来越多的试验证据支持。通过新的MRI技术研究，David Ziegler教授及其团队研究结果提供了支持Braak分期理论的具体证据，并对Braak提出的由脑干腹侧向尾端进展的病理学改变，增添了可信度。David Ziegler教授将其发现发表在《美国医学会神经病学杂志》上“虽然Braak神经病理分期的某些方面仍然是一个争论的主题，且正在持续进行研究，但我们这项研究结果提供了Braak所说的，Lewy小体病理性延伸至腹侧，在影响基底前脑之前影响黑质致密部（SNc）的体内证据”。因此，这一发现有助于理解PD最先出现嗅觉障碍和自主神经受损引起临床表现的病理基础。

Braak病理学分期：根据Lewy小体在脑内分布和神经元变性丢失范围将PD分为6期（图10-1）。1期：嗅球及前部嗅神经核变性，临床表现嗅觉障碍。2期：低位脑干包括舌咽神经及迷走神经运动核、网状结构、中缝核、巨细胞网状核及蓝斑-蓝斑下核复合体和延髓的核团的退行性病变，与自主神经功能障碍有关；中缝核、蓝斑等变性出现睡眠障碍。3期和4期：中脑黑质、深部核团及前部脑叶受累，出现PD的运动症状。5期和6期：边缘系统及新皮质出现Lewy小体，此期可出现抑郁、幻觉、认知障碍等神经精神症状。Braak病理学分期提示，在PD运动症状出现前，患者就已经有病理学改变。德国学者Braak（2005）病理学研究的发现，可以更圆满地解释PD的临床表现。那么，产生这种病理表现的机制仍未破解，仍是近几年来的研究热点。(https://www.daowen.com)

图10-1　Braak病理学分期