一、免疫耐受

一、免疫耐受

免疫耐受是机体对抗原刺激表现为负免疫应答，是免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态。这种表面上的无应答，是由于某种机制使应有的免疫应答未能表达，免疫耐受仅对诱发免疫耐受的抗原无应答，而对其他无关抗原仍保留免疫应答能力。免疫耐受不同于免疫缺陷，后者是由于机体免疫系统缺陷和功能障碍导致的对多种抗原物质不发生免疫应答或免疫应答低下，免疫缺陷无抗原特异性。

（一）免疫耐受现象

Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型抗原所致的免疫耐受现象。他观察到异卵双生小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生。出生后，两头小牛体内均存在两种不同血型抗原的红细胞，构成红细胞嵌合体（chimeras），互不排斥。将一头小牛的皮肤移植给其孪生小牛，亦不产生排斥。但是不能接受其他无关小牛的皮肤移植。Owen称此现象为天然免疫耐受。

在此发现之后，Medawar于1953年报道，将CBA系小鼠的骨髓输给新生期的A系小鼠，在A系小鼠生长8周后，移植CBA系小鼠的皮肤，此移植的皮肤长期存活，不被排斥。此现象为在胚胎期人工诱导的免疫耐受。

此外，机体在后天成熟期，受各种因素的影响，也能产生对某种抗原的免疫耐受。

（二）诱导免疫耐受的因素

1.抗原因素　诱导免疫耐受的抗原称为耐受原。抗原的性质、剂量及注射途径等均可影响抗原是否能成功地诱导免疫耐受。

（1）抗原性质　一般来说，分子质量小的抗原的免疫原性差，而致耐受能力强。此外，可溶性抗原常为耐受原，而颗粒性抗原易于引起正免疫应答。易被吞噬细胞迅速摄取的抗原常诱发免疫应答，而不易被吞噬的抗原多为耐受原。抗原表位密度高，即抗原分子表面具有许多相同重复的抗原决定簇者，其致耐受能力强。

（2）抗原的剂量　T、B淋巴细胞产生耐受所需抗原量明显不同。T淋巴细胞产生耐受所需抗原量是B淋巴细胞的1/10000～1/100，而且发生快、持续时间长。而B淋巴细胞产生耐受不但需要大量抗原，且发生缓慢，持续时间短。因此小剂量抗原引起T淋巴细胞耐受，而大剂量抗原则可引起T淋巴细胞和B淋巴细胞耐受。只有适中剂量的抗原才能诱导产生正免疫应答。(https://www.daowen.com)

（3）抗原注射途径　抗原经口服和静脉注射最易诱导耐受，腹腔注射次之，皮下及肌内注射最难形成耐受。

2.机体因素　机体方面的因素包括遗传因素、年龄因素及机体免疫功能状态等。与免疫应答相同，免疫耐受也受机体遗传因素的调控。对于不同种或同种不同品系的动物，诱发免疫耐受的难易程度有明显差异。随机体年龄的增长，免疫系统发育渐趋成熟，诱导产生免疫耐受的难度就越大。机体免疫功能处于抑制状态，较易产生免疫耐受。

（三）免疫耐受的机制

免疫耐受分为中枢耐受及外周耐受。两类耐受的形成机制有所不同。

1.中枢耐受　中枢耐受是指不成熟的淋巴细胞在中枢免疫器官内遇自身抗原所形成的耐受。T淋巴细胞及B淋巴细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子复合物呈高亲和力结合，引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，致克隆消除。因此免疫系统对自身成分表现为天然耐受状态。

2.外周耐受　外周耐受是指存在于外周免疫组织的成熟淋巴细胞，遇自身抗原及非自身抗原后，诱导的免疫耐受。对外周组织特异性抗原产生免疫应答的T淋巴细胞及B淋巴细胞克隆，存在于外周免疫器官及组织中，有机会与自身抗原接触，但由于各种因素的影响，一般也不会产生免疫应答，而处于耐受状态。如组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的T淋巴细胞及B淋巴细胞；组织细胞不表达B7及CD40等协同刺激分子，因而无第二信号时，淋巴细胞也不能充分活化，呈克隆无能（clonal anergy）状态。多数无能细胞易发生凋亡而被克隆消除。

除此之外，外周免疫器官中成熟的淋巴细胞与外来抗原相遇后也能形成免疫耐受，任何有碍淋巴细胞识别、活化、增殖和分化的因素均可导致耐受。抑制性T淋巴细胞（TS）有抑制CTL细胞的功能，也与免疫耐受有关。

（四）免疫耐受的临床意义

免疫耐受影响着临床许多疾病的发生、发展和转归。可通过诱导和维持免疫耐受来防治自身免疫病及移植物的排斥反应。对于某些感染性疾病及肿瘤患者，设法解除免疫耐受，激发免疫应答有利于清除病原体及控制肿瘤。