◉ 老年人自身免疫性肝病
自身免疫性肝病 （autoimmune liver disease，AILD）是有别于病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝病等的一组特殊疾病，包括自身免疫性肝炎 （autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化 （primary biliary cirrhosis，PBC）和原发性硬化性胆管炎 （primary sclerosing cholangitis，PSC）三种疾病以及其中任意两种或以上同时存在或在病程的不同阶段存在的重叠综合征 （overlap syndrome，OS）。AILD是慢性疾病，有较长的自然病程，呈进行性发展，最终导致肝硬化、肝功能衰竭。
老年AILD占老年肝病的6，12%，其误诊率明显高于非老年组，因此老年病医生有必要提高对AILD的认识，以便于早诊断、早治疗。
AIH是一种少见的慢性、进展性、炎症性肝病，以高γ球蛋白血症、血清自身抗体阳性、组织学上表现为界面性肝炎和对免疫抑制治疗应答为特征。AIH的发病率在世界各地有所不同，北美和西欧的白种人AIH发病占慢性肝炎的20%，国人占慢性肝炎住院患者的0，56%。过去一直认为AIH好发于青年女性，而近年的流行病学研究和回顾性分析显示AIH可能是以老年女性为主的疾病。新西兰流行病学调查显示AIH主要发生于女性，72%的病例≥40岁，发病高峰位于60岁。一项荟萃分析纳入从1946年至2013年的10个临床研究，共1063名患者，其中老年女性占到21%。
根据血清自身抗体谱，AIH可分为I型和Ⅱ型两个血清学亚型。I型AIH最常见，约占全部AIH的60%～80%。老年患者主要为I型AIH，抗核抗体 （antinuclear antibodies，ANA）、抗平滑肌抗体 （smoothmuscle antibodies，SMA）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（antibodies against soluble liver antigen/liver pancreas antigen，SLA/LP）阳性，或核周型抗中性粒细胞胞质抗体 （perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody，p-ANCA）阳性为其特征。
AIH的临床表现多种多样。在约50%的AIH病例中，患者起病隐匿，呈慢性病程。临床症状无特异性，常见疲劳、恶心、肝区不适。此外，食欲不振、体质量减轻、腹部疼痛、皮疹、关节痛、肌痛、复发性鼻出血、妇女月经稀少也较常见。约1/3患者就诊时已经出现肝硬化。约25%的AIH可急性起病，常表现为黄疸型肝炎或急性肝炎，其中小部分患者可进展为急性肝功能衰竭。越来越多的患者就诊时没有明显的症状，只是在常规生物化学筛查时意外发现血清转氨酶活性升高，或在对其他情况的检查过程中被发现。
由于AIH的临床表现各异，且其他肝病也能出现类似AIH的生物化学表现或自身抗体阳性，因此AIH的诊断相对较困难。1993年国际自身免疫性肝炎小组 （international autoimmune hepatitis group，IAIHG）建立了一项积分系统，并于2008年提出了AIH简化诊断积分系统以增加临床适用性和可行性。简化诊断积分系统总分共8分，分别从自身抗体、血清IgG水平、肝组织学表现及是否排除病毒性肝炎4个方面评分，每项评分0～2分，总分≥6分者定义为AIH可能，≥7分者可确诊AIH（见表1）。
老年AIH患者可能没有肝病的明显症状与体征，多于常规健康体检或因其他疾病就诊时偶然发现肝功能异常而诊断。就诊时可能已进展至肝硬化期。已有肝硬化的患者在中断药物治疗后无可避免会复发。
表1 AIH简化诊断积分系统
注：ANA为抗核抗体；SMA为抗平滑肌抗体；LKM-1为抗肝肾微粒体1型抗体；SLA为抗可溶性肝抗原。总分≥6分，AIH可能；总分≥7分，确诊AIH
老年AIH患者就诊时临床表现不典型，ALT、AST、TB升高不明显，而IgM明显升高，导致临床诊断性积分常常较低，往往会影响临床医生对病情严重程度的判断和治疗方案的选择；但实际上反应肝组织炎症程度的组织学分级在老年AIH患者却较高，在病理上多为晚期表现。因此，肝组织穿刺活检对老年患者更为重要。应积极劝说无禁忌证的老年患者接受肝组织穿刺活检，及时明确有无肝组织炎症及其严重程度，尽早干预和治疗。近期研究发现有界面性肝炎的AIH患者若不治疗，17%在5年内发展成肝硬化，预期寿命仅为5年。因此老年患者需要更加积极的治疗，尤其是未进行肝穿刺活检的患者不能因其临床诊断性积分偏低而忽视治疗。
AIH的标准治疗包括诱导缓解和维持治疗两个阶段。糖皮质激素可显著改善患者肝功能指标、临床症状和生存率，诱导80%～90%的患者达到临床和生物化学缓解。硫唑嘌呤虽不能诱导缓解，却能维持治疗，减少糖皮质激素用量和不良反应。目前，糖皮质激素联合硫唑嘌呤已成为AIH的标准治疗方案。2010年美国肝病协会 （AASLD）的AIH诊断和处理指南建议AST或ALT高于10倍正常值上限 （ULN）或者高于5倍ULN同时γ-球蛋白高于2倍ULN，肝组织学提示桥接坏死或多小叶坏死的AIH患者应治疗；不符合以上三项标准的患者应根据临床评价进行个体化治疗。指南推荐泼尼松 （龙）联合硫唑嘌呤治疗或泼尼松 （龙）单一疗法为一线治疗方案。联合治疗具体为泼尼松 （龙）初始剂量30mg/d，并于4周内逐渐减量至10mg/d；硫唑嘌呤50mg/d或按1mg/kg/d体质量计算用量。单一疗法泼尼松 （龙）初始剂量为40～60mg/d，并于4周内逐渐减量至20mg/d。
糖皮质激素治疗在老年AIH患者中表现出良好的应答反应，与中青年患者类似，且停药后很少复发，可作为老年AIH患者的首选治疗药物；但长期运用，应注意骨质疏松、高血压、高血糖、肌病、免疫抑制等不良反应。(https://www.daowen.com)
近年来，布地奈德和吗替麦考酚酯 （mycophenolate mofetil，MMF）分别作为泼尼松（龙）和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。由于布地奈德具有90%的肝脏首过效应，因此被认为是全身不良反应少，在肝脏发挥免疫抑制作用的局部糖皮质激素。最近一项欧洲大规模多中心随机临床试验证明，在无肝硬化的AIH患者中，布地奈德与硫唑嘌呤联合治疗优于中等剂量泼尼松联合硫唑嘌呤的标准治疗方案。这种替代方案不仅使糖皮质激素不良反应减少，还获得了更高的缓解率。布地奈德由于其安全性和有效性，有望替代泼尼松 （龙）成为无肝硬化患者的一线治疗。MMF是新一代的嘌呤拮抗剂，拥有独立的巯基嘌呤甲基转移酶途径，但血细胞减少仍然是其主要不良反应。由于MMF价格昂贵，且缺乏大规模多中心的随机临床试验，长期以来MMF一直是作为不耐受硫唑嘌呤患者的二线治疗选择。最近一项大规模研究表明MMF联合泼尼松龙作为一线治疗是安全有效的。
PBC多累及中老年女性，男女比为1：9。PBC患者早期常无症状，大多是体检或患其他疾病发现ALP、GGT升高和抗线粒体抗体 （anti-mitochondria antibody，AMA）阳性而高度怀疑此病。随着病情发展患者出现皮肤瘙痒、乏力、黄疸，并进展到肝硬化。PBS典型的肝组织学表现为肝内小叶间胆管肉芽肿性炎，造成胆管破坏、消失和纤维化。依据2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南，PBC诊断标准为无其他原因解释的ALP升高及AMA≥1∶40和/或AMA-M2阳性的成年患者，可以确诊PBC，不需依靠肝穿刺活检确诊。但肝穿刺活检有助于明确疾病的活动度及分期。对于确诊困难、PBC特异性抗体阴性的患者，则需肝穿刺活检以明确诊断。
老年人PBC误诊率较高，常常被误诊为肝炎性肝硬化、病毒性肝炎、药物性肝炎、胆囊炎、瘙痒症等；并且确诊较晚，约55，8%的患者确诊时已进展到肝硬化阶段；老年患者并发症的发生率及病死率均高，主要死因为上消化道出血，文献报道本病患者发生上消化道出血比其他病因所致肝硬化更早。对不明原因ALP及GGT升高的老年患者，应注意检测AMA，以使患者早确诊、早治疗。
熊去氧胆酸 （ursodeoxycholic acid，UDCA）是现今治疗PBC最有效的药物，是美国FDA唯一批准用于PBC治疗的药物。许多大型随机对照研究结果表明UDCA是改善PBC血清学指标的有效药物，对PBC远期生存率有一定益处。UDCA的推荐剂量为13～15mg/kg/d，应长期乃至终身应用。老年PBC患者对UDCA应答良好。英国PBC协作组对2353例患者进行分析，发现男性比女性应答差 （72%对比80%）；老年人应答率高，70岁以上的应答率为90%，而30岁以下的应答率仅为50%。
PSC与AIH和PBC相比，在老年患者中少见。其诊断多采用Myens标准：间断或持续性黄疸；ALP、GGT升高，伴肝功能异常；胆道造影术ERCP示肝内外胆管 “串珠样”或 “枯树枝”样改变；病理检查示 “洋葱皮”样纤维化；无胆道结石、胆道手术史、胆管先天异常；排除胆管癌、PBC，无继发性硬化性胆管炎证据，即可诊断PSC。
PSC病因不明，尚无法对因治疗。UDCA最常用，但尚未证明能逆转PSC病程且最佳剂量尚未明确。AASLA在2010年PSC的诊疗指南中也明确指出，不推荐使用UDCA用于PSC的治疗。目前也无任何证据表明糖皮质激素和免疫抑制剂对PSC有确切治疗作用，不推荐常规用药。内镜介入治疗和外科手术 （胆汁引流，胆管减压）可在一定程度上缓解胆道压力，以减轻肝损伤。
OS包括PBC-AIH、AIH-PSC、PBC-PSC重叠，其中最常见的是PBC-AIH重叠综合征，大约累及9，0%的PBC和8，0%的AIH患者。PBC-AIH重叠综合征表现为患者同时或在病程不同阶段存在AIH和PBC的临床、血清学和组织学特征。患者出现黄疸、瘙痒、乏力、纳差、肝区疼痛等症状；血清学示肝细胞酶、胆管酶、免疫球蛋白IgG与IgM均升高，ANA和AMA均呈阳性；肝组织活检有中到重度的碎屑样坏死和破坏性胆管炎。PBCAIH重叠综合征的诊断较为困难。目前运用最多的是Chazouilleres等提出的PBC-AIH重叠综合征诊断标准 （即巴黎标准，见表2）。有研究发现巴黎标准诊断PBC-AIH重叠综合征有较好的敏感度和特异度，分别达92%和97%。PBC-AIH重叠综合征的预后较差。患者可发展为肝硬化，并发食管静脉曲张甚至破裂出血、腹水，肝功能衰竭或者接受肝移植的比例比单纯PBC患者高。
表2 PBC-AIH重叠综合征巴黎标准
注：ALT为谷丙转氨酶；GGT为γ-谷氨酰转肽酶；
AMA为抗线粒体抗体；SMA为抗平滑肌抗体
由于PBC-AIH重叠综合征的低流行率，缺乏大规模随机、双盲、对照临床试验和前瞻性对照研究，目前主要是结合AIH和PBC的治疗经验进行治疗。有临床报道，单用熊去氧胆酸 （ursodeoxycholic acid，UDCA）13～15mg/（kg·d）治疗的存活率与典型的PBC相似。然而，也有报道显示UDCA和糖皮质激素联合使用能使大多数AIH-PBC重叠综合征患者获得完全的生物化学应答。因而，对于这类患者推荐起始治疗先用UDCA，如在一段时间 （如3个月等）内未能获得充分的生物化学应答或患者血清学主要表现为肝炎时，再加用糖皮质激素 [泼尼松初始剂量0，5mg/（kg·d）]，一旦生物化学指标有应答，剂量可递减。
AILD患者出现急性肝功能衰竭或接受治疗后仍进展至终末期肝病阶段则需要进行肝移植手术。
虽然AILD是老年肝病的少见原因，但延误诊断和治疗则会使患者过早进展到肝硬化失代偿期或肝功能衰竭而预后不良。老年AILD患者早期症状缺乏特异性，加之出于对安全的顾虑，老年患者更难同意进行肝活检，都增加了对此病诊断和治疗的难度。因此，老年病医生应不断提高对本病的认识，在老年肝功能异常或肝硬化中AILD应作为拟诊诊断之一认真明确或者排外。