五、糖异生作用

五、糖异生作用

由非糖物质转变为葡萄糖（或糖原）的过程称为糖异生作用（gluconeogenesis）。非糖物质主要有生糖氨基酸、有机酸（乳酸、丙酮酸及三羧酸循环中各种羧酸等）、甘油等。这对饥饿和剧烈运动时血糖水平的保持是重要的。

糖异生作用可通过糖酵解的逆过程和柠檬酸循环的部分过程完成，但糖异生途径又非糖分解的简单逆转。在糖分解过程中，由己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶催化的反应是不可逆的，若以另一些酶代替，这三步反应即可逆转（图3-51）。

（一）糖异生的反应过程

1.糖异生作用的前体

甘油作为葡萄糖合成的底物首先需要转化为糖异生作用的中间体——磷酸二羟丙酮，而乳酸、丙酮酸、柠檬酸循环的中间物和大多数氨基酸的碳架等则需要转化为草酰乙酸，才能进入糖异生途径。

2.糖异生作用的步骤

（1）丙酮酸通过草酰乙酸形成磷酸烯醇式丙酮酸。分两步进行：

①丙酮酸由丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase）羧化转化为草酰乙酸，消耗1分子ATP（图3-52）

丙酮酸羧化酶是一个生物素蛋白，需乙酰CoA和Mg2+激活。该酶定位于线粒体基质中，细胞液中的丙酮酸需经运载系统进入线粒体后才能羧化成草酰乙酸，后者只有在转变为苹果酸后才能再进入细胞质。

苹果酸再经胞质中的苹果酸脱氢酶转变成草酰乙酸，才能进一步转变成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）。

②磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK）催化草酰乙酸脱羧基和磷酸化形成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），释放CO2，并消耗1分子GTP。

糖酵解步骤从PEP到丙酮酸的逆转在糖异生作用中要求两个反应，丙酮酸被丙酮酸羧化酶转变为草酰乙酸，草酰乙酸被PEP羧激酶转变为PEP。在糖酵解中由PEP到丙酮酸的转化过程发生了ATP的合成，因此这一步骤的所有反转过程，需要输入大量的能量，丙酮酸羧化酶步骤需要一分子ATP, PEP羧激酶步骤需要一分子GTP。

（2）PEP经过一系列步骤转化为1，6-二磷酸果糖。在糖异生中，这些步骤所用的酶类与糖酵解的相同，直接催化相应的逆转过程。

（3）1，6-二磷酸果糖转化为6-磷酸果糖。1，6-二磷酸果糖由果糖二磷酸酶（fructose bisphosphatase）催化脱去1位上的磷酸形成6-磷酸果糖。

（4）6-磷酸果糖由糖酵解的酶——磷酸葡萄糖异构酶转化为6-磷酸葡萄糖。

（5）6-磷酸葡萄糖转化成葡萄糖反应由6-磷酸葡萄糖磷酸酯酶（glucose-6-phosphatase）催化。该酶结合在滑面内质网上。(https://www.daowen.com)

3.糖异生作用中的能量使用

由糖异生作用合成葡萄糖需要能量。合成1分子葡萄糖需要2分子丙酮酸。消耗能量发生在以下酶促反应中：

丙酮酸羧化酶　1 ATP（×2）=2ATP

PEP羧激酶　1 GTP（×2）=2ATP

磷酸甘油酸激酶　1 ATP（×2）=2ATP

总共=6ATP

这与糖酵解只净得2分子ATP相比较，糖酵解反向形成的每分子葡萄糖需要额外的4分子ATP。

4.草酰乙酸的运输

丙酮酸羧化酶是线粒体基质酶，而糖异生作用的其他酶位于细胞液中。由丙酮酸羧化酶催化产生的草酰乙酸在线粒体内侧被线粒体的苹果酸脱氢酶转化为苹果酸，苹果酸经载体蛋白作用通过线粒体膜，然后苹果酸又被细胞液的苹果酸脱氢酶催化生成草酰乙酸（图3-53）。

（二）糖异生的调节

糖异生的限速酶主要有以下4种酶：丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶和6-磷酸葡萄糖磷酸酯酶。糖异生和糖酵解作用有密切的相互协调关系，主要通过两种途径不同的酶活性和酶浓度以及代谢物浓度水平起调节作用。

1.激素对糖异生的调节

糖异生的激素调节作用对维持机体的恒定状态十分重要。激素对糖异生调节的实质是调节糖异生和糖酵解这两个途径调节酶的活性以及控制脂肪酸对肝脏的供应。大量的脂肪酸的获得使肝脏得以氧化更多的脂肪酸，也可促进葡萄糖的合成。胰高血糖素促进脂肪组织分解脂肪，增加血浆脂肪酸，所以促进糖异生；而胰岛素的作用则正相反。胰高血糖素和胰岛素都可通过影响肝中酶的磷酸化修饰状态来调节糖异生作用，胰高血糖素激活腺苷酸环化酶以产生cAMP，也就激活cAMP依赖的蛋白激酶，后者磷酸化丙酮酸激酶而使之抑制，这一酵解途径上的调节酶的抑制可刺激糖异生途径，阻止磷酸烯醇式丙酮酸向丙酮酸转变，有利于糖异生，而胰岛素的作用正相反。

2.代谢物对糖异生的调节

（1）糖异生原料的浓度对糖异生作用的调节　血浆中甘油、乳酸和氨基酸浓度增加时，使糖的异生作用增强。例如饥饿情况下，脂肪动员增加，组织蛋白质分解加强，血浆甘油和氨基酸含量增高；激烈运动时，血乳酸含量剧增，都可促进糖异生作用。

（2）乙酰辅酶A浓度对糖异生的影响　乙酰CoA决定了丙酮酸代谢的方向，脂肪酸氧化分解产生的大量乙酰CoA可以抑制丙酮酸脱氢酶复合体，使丙酮酸大量蓄积，为糖异生提供原料，同时又可激活丙酮酸羧化酶，加速丙酮酸生成草酰乙酸，使糖异生作用增强。

此外乙酰CoA与草酰乙酸缩合生成柠檬酸由线粒体内透出而进入细胞液中，可以抑制磷酸果糖激酶，使果糖二磷酸酶活性升高，促进糖异生。

（三）糖异生的生理意义

在饥饿情况下维持血糖浓度的相对恒定；回收乳酸分子中的能量，更新肌糖原，防止乳酸酸中毒的发生；协助氨基酸代谢，氨基酸生成糖可能是氨基酸代谢的主要途径之一；维持酸碱平衡。

（四）乳酸循环

在缺氧情况下（如剧烈运动、呼吸或循环衰竭等），糖酵解增强，生成大量乳酸，通过细胞膜弥散入血并运送至肝，通过糖异生作用合成肝糖原或葡萄糖，葡萄糖再释入血液被肌肉摄取，如此构成一个循环，称为乳酸循环（lactate cycle），也称为Cori氏循环（图3-54）。该循环的生理意义在于：有利于体内乳酸的再利用；防止发生乳酸中毒；促进肝糖原的不断更新。