早期胃癌的内镜治疗
内镜下切除是一种可以从胃肠道管腔内切除大型良性病变和早期癌前或癌变肿瘤的技术，可用于诊断或治疗。内镜下切除包括内镜黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD），EMR采用圈套器将病变整块或分块式切除，通常病变大小＜2cm可进行整块、边缘阴性的切除。ESD可用于范围较大的病变，但在技术上较EMR困难，本节就ESD的适应证、疗效及可能出现的不良事件做以介绍。
（一）内镜切除技术
1.EMR技术
术前，对于选择EMR的病灶，应使用普通白光内镜、放大内镜或染色内镜进行可视化评估，以评估病灶的可切除性。标记病灶边界有助于确保完整切除。标记可通过圈套器尖端或氩等离子体凝固（APC）实现，执行EMR的技术有多种。我们将讨论最常用的五种方法。
（1）注射辅助EMR。注射辅助EMR是通过在病变下方黏膜下层注入溶液，使病变与肌层分离，并创造一个使病变抬起的液体垫来进行切除。所创建的液体垫提供了一个保护底层结构免受机械和电灼损伤的区域，这种损伤可以发生在病变被剥除时。
注射溶液包括生理盐水、纤维蛋白原混合物、透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、6%羟乙基淀粉或10%甘油。目前，HPMC因其具有广泛的可用性、有效性和较长的吸收前抬升效果而成为首选溶液。注射采用逐级进针的方式，可由压力泵辅助均匀抬起病灶，注射液中常加入染色剂，以利于分辨病变的侧切缘和深切缘。注射液中可加入稀释的肾上腺素，理论上有利于减少出血，减少周围血管流量，延缓注射物质吸收。然而，它有低概率的组织缺血风险，也可能低概率引发心肌梗死。
（2）透明帽辅助EMR。对于透明帽辅助EMR，先像注射辅助EMR一样，执行上述步骤抬升病灶，然后用EMR套件切除病灶。这种内镜EMR套件包括一个直头或斜头的透明塑料帽（软或硬），将装好套件内镜置于病灶上方，再吸气将病灶吸入透明帽内，然后用圈套器将病灶切除。
（3）水下EMR。这项技术的步骤是，先吸尽胃肠腔内的空气，再注入水填充胃肠道（GI）管腔以浸没病变。该技术在没有上文所述黏膜下注射的情况下对病灶产生“漂浮”力，水下EMR具有在注射过程中避免肿瘤细胞可能向胃肠道深部移位的理论优势，可用于黏膜下注射困难的病例，如既往EMR尝试可能存在纤维化的病灶。
（4）冷圈套EMR。与注射辅助EMR类似，该技术也是为避免某些病例发生电灼损伤的风险而发展起来的。即在不使用电灼能量的情况下，使用较小而坚硬的圈套器来完成切除。电灼会增加延迟出血的风险，因为它可能会烧毁动脉分支的血管壁，随后使其脱落出血。
（5）标本处理。由于EMR标本的尺寸相对较大，在浸入固定液之前，应将其展平固定在蜡块上。
2.ESD技术
ESD是一种使用各种工具和设备以逐步的方式完成的较为复杂手术的过程。ESD在过去20年发展很快，目前已超越了内镜下切除胃肠道病变的初衷，向着更广泛的应用进步。
（1）步骤
①仔细检查后如前所述标记病变边界。
②在病灶周边黏膜下注射以抬升病灶。
③切开黏膜后，用电刀在病灶周围做环周或环半周切开。
④通过加压水泵或一系列的注射和切割工具，在黏膜下层中将病变与下方的肌层分离。在切除过程中使用了各种工具，包括电刀、牵引和回收装置。
⑤术中处理出血、穿孔等事件，使用金属夹、电凝或缝合器。
⑥在某些部位，比如十二指肠或右半结肠，建议用金属夹或内镜缝合器关闭暴露的黏膜下层，以减少术后腹痛或出血。
（2）ESD器械
除了标准的内镜器械外，ESD还利用一系列专门的器械在黏膜下层切除病变。改良器械的一个例子是在手术刀尖端安装一个陶瓷球，以防止刀尖深入时误切开固有肌层造成穿孔。在美国，更新型ESD工具的审批有限，一部分是监管原因和需要美国食品药品监督管理局的批准（表3-1）。病变的牵引用于ESD的剥离阶段，它有助于缩短手术时间并允许平视病变。牵引可运用各种工具，例如：
表3-1 常用的ESD器械
续表
①带线金属夹法：将一根3-0丝线拴在金属夹臂上，通过内镜钳道插入术区。夹住病灶边缘，轻轻施加拉力，将病灶向口侧牵拉。
②外部钳夹法：外部钳在第二把钳子的帮助下插入并锚定于病灶远端边缘，然后向口侧方向牵引。
③夹子法：可用夹子和网篮。牵拉是利用抓钳夹住的止血夹对病灶进行牵拉和推动。
④内牵引方法：通过在病灶对侧黏膜下牵拉一根附着在止血夹上的橡皮筋或尼龙圈以便于剥离。
双镜法：于切除范围插入另外一条小口径内镜，允许双人操作。
动态牵拉双气囊管腔辅助装置：该方法利用附着在近端球囊上的缝线与夹子锚定于病变尖端，制造牵拉。
（3）改进视野和切除的辅助工具
①透明帽：在内镜的头端使用透明帽是必要的，防止在切除时组织遮盖晶状体。较新的ESD帽安装有灌溉口、切割导线或网罩，以辅助ESD。
②染色剂：染色剂在ESD中很有用。例如，内镜喷洒染色有助于病灶表面的标记和边界的识别，在注射液中加入染料有助于切除时的层面识别。
③内镜：具有高清晰度成像的多弯内镜有助于接近切除较困难的病变。带有两个通道的内镜允许两个器械同时使用，如ESD刀和钳子。(https://www.daowen.com)
④电外科单元（ESU）：一台具有先进功能的ESU有助于成功ESD。例如，具有阻抗传感的单元可以适时响应以保持恒定的电压，占空比和峰值电压可调的单位可根据病变的壁厚和解剖部位进行调整。
⑤注气：注入CO2较其他气体具有一些优点，包括吸收时间更快，减少术中及术后腹部不适，如有穿孔，CO2更不容易引起纵隔气肿或气腹。
（4）EMR和ESD联合技术
联合合技术包括EMR和ESD的联合使用，在达到相同效果的同时缩短了处理时间。联合技术的两个例子是：
①预切开EMR：术前用ESD刀环周切开病灶，以达到使用EMR整块套取并切除。预切开可以是部分环周或完全环周，在预切开EMR中不存在剥离。对＞30mm的病灶，由于圈套器的大小限制，预切开EMR不适用。
②联合EMR/ESD：是一种改进的ESD方法，如上所述，2/3的病灶采用传统的ESD方法切除，最后1/3的病灶采用EMR圈套切除。最近一项对220例患者的回顾性研究对联合EMR/ESD进行了评估。93例患者行结肠病变混合ESD，在更少的时间内取得与常规ESD组相似的结果，手术时间缩短与后文讨论的并发症较少有关。
（5）标本处理
标本应用大头针展平钉固于平板上，以方便病理检查切缘和深度。
基于日本第五版《EGC内镜切除指南》的内镜切除适应证表3-2。
表3-2 JGCA第5版指南关于EGC的ER适应证和治愈性标准
注： M：黏膜内癌，SM：黏膜下癌，SM1：黏膜下侵犯深度＜500μm；SM2：黏膜下侵犯深度≥500μm；UL：溃疡；适应证：白色、浅灰、深灰及黑色分别对应EMR/ESD的绝对适应证、ESD剥离术的绝对适应证、扩大适应证和相对适应证。治愈性：白色、深灰及黑色分别对应eCura A、eCura B和eCura C。黏膜下未分化癌视为eCura C-2。eCura A、eCura B定义为水平及垂直边缘阴性且无淋巴结侵犯。分片切除或水平切缘阳性为eCura C-1
（二）并发症
内镜切除技术带来的风险与内镜医生的经验成反比，多种不良事件包括穿孔、出血和狭窄形成。由于ESD本身性质复杂，其学习曲线陡峭、操作时间长，相对于简单的EMR具有更高的风险和更多的并发症。利用日本DPC数据库中12899例食管ESD的研究发现，食管ESD的总并发症发生率为3.3%，在同一数据库的不同研究中，32943例胃ESD的总并发症发生率为3.5%，日本7567例结直肠ESD的并发症发生率为4.4%。
1.出血
出血是内镜下切除术最常见的并发症。出血分为立即出血或延迟出血，立即出血定义为手术后24小时内Hb损失超过2g。在一项包括62项胃ESD前瞻性和回顾性研究的Meta分析中，胃ESD术后出血率为5.1%。ESD后出血的最常见危险因素是较大的病变（＞2cm）、手术持续时间较长、溃疡性病变和存在于胃小弯处的病变。在一项对1172名接受结肠EMR的患者进行的前瞻性研究中，133名患者在手术过程中发生了术中出血。73名患者（6.2%）有内镜检查后出血，通过保守治疗、再次内镜检查或手术治疗止血。在对1526例结肠EMR进行的Meta分析中，预防性夹闭并未降低术后出血的风险。延迟出血定义为术后24小时稳定后Hb丢失2g/dl以上。患者可能需要内镜干预来控制出血。延迟出血的危险因素包括使用抗血小板药物、抗凝药物、类固醇和非甾体抗炎药。当内镜不能控制出血时，明确严重出血部位后进行放射介入动脉栓塞很重要。根据多项研究，最显著的出血风险是肿瘤的位置。回顾性分析478例胃ESD病例，出血多发生在黏膜下层血管丰富的部位。
2.穿孔
ESD发生穿孔的概率高于EMR。穿孔可以是即时发生或延迟发生，通常靠内镜观察来诊断。若为严重穿孔，则可能导致腹内压升高及呼吸机峰值压力升高，采用与预防出血相同的措施可使穿孔风险最小化。此外，适当的镇静以防止呕吐反射或肢体运动有助于降低穿孔的风险。穿孔的危险因素包括肿瘤大小（＞2cm）和手术时间（＞2小时）。在143例食管ESD患者的前瞻性研究中，4%的病例发生穿孔，引起气腹和气胸。所有病例均在手术过程中使用内镜下夹闭治疗，无须外科手术治疗即可解决。胃ESD较EMR发生穿孔更为多见，一项比较EMR与ESD治疗早期胃癌的Meta分析发现，1%的EMR病例发生胃穿孔，而ESD病例发生胃穿孔的概率为4.5%。如发生穿孔，可采取内镜夹闭或缝合的方法处理。2016年，Kantsevoy等的一项回顾性研究报告，内镜缝合在治疗ESD术后损伤和穿孔方面优于夹闭。内镜缝合后外科手术干预的必要性要比内镜夹闭后手术干预少。如果发生穿孔，应给予抗生素治疗，并尝试气腹减压，以防止腹膜紧张。延迟穿孔较为罕见，它是一种外科急症。由于罕见，所以对其危险因素认识尚不足，但理论上，肌层的过度热损伤可能导致延迟穿孔。因此，应避免可见血管的过度电凝，尤其是在结肠壁薄处。值得注意的是，ESD过程中的微穿孔是一种不良事件，可以在内镜操作过程中轻松处理而无须事后处理。
3.疼痛
ESD后，尤其是结肠和直肠的手术后疼痛已被描述为内镜黏膜下剥离术后电凝综合征（Post endoscopic submucosal dissection electrosolidation syndrome，PEECS），PEECS可表现为疼痛、发热、白细胞增多、反跳痛而无穿孔。有40%的患者在一项89例ESD治疗的研究中报告了PEECS，PEECS可采用静脉抗生素和疼痛药物保守治疗。血症透明帽辅助EMR后出现一过性菌血症已有报道，但在一项使用常规预防性抗生素的研究中，4小时后重复血培养结果均为阴性。
4.吸入性肺炎
胃ESD术后有多达6%的患者发生吸入性肺炎，其危险因素为高龄（75岁以上）和手术时间长（2小时以上），可根据临床症状和影像学表现做出诊断。为预防吸入性肺炎，建议在内镜检查前吸痰以清除口腔分泌物，同时避免过度注气。此种肺炎的治疗遵循一般标准指南进行处理，包括短疗程抗生素治疗。
5.静脉血栓栓塞（VTE）
在一项前瞻性队列研究，60例接受胃ESD治疗的患者中，10%出现了静脉血栓。危险因素为术中及术后制动时间过长，术前及术后通常使用弹力袜及顺序加压装置（SCD）以降低血栓形成风险，但最近对31824例患者的研究发现，SCD与住院期间较短的VTE发生率无关，通常短程抗凝即可用于此情况下的VTE治疗。
6.狭窄
食管狭窄多见于内镜下切除术大于食管周径的3/4，类固醇注射如曲安奈德可减少狭窄形成，球囊扩张可有效治疗食管狭窄。ESD后直肠狭窄少见，但可在环周切除结肠ESD后发生。在一项对370例直肠ESD的回顾性研究中，26例患者因病灶＞3/4周行直肠ESD，26例患者中仅1例发生直肠狭窄。胃ESD术后狭窄极为少见，Coda等报道的胃ESD后狭窄病例中，17%发生在贲门，7%发生在幽门。超过3/4的环周黏膜缺损和＞5cm的纵向黏膜缺损被认为是ESD后狭窄的危险因素。在另一项研究中，贲门、胃窦和幽门前部ESD后狭窄的发生率分别为4.3%、2.0%和18.8%。没有报告显示胃体、胃角或胃底的ESD术后狭窄。在这项研究中，环超过3/4腔的幽门前、胃窦和贲门的ESD被认为是狭窄形成的危险因素。与食管ESD术后狭窄一样，胃ESD术后狭窄同样可用球囊扩张术及局部类固醇注射治疗。
（三）术后管理策略
1.预测LNM的风险评分系统——eCura系统
大规模的多中心研究显示，eCura C-2分级的EGC患者，ESD后追加外科手术和无追加治疗的5年CSS分别为98.8%和97.5%。然而，倾向评分匹配分析显示，追加外科手术的患者，胃癌相关死亡减少约1/3，为了对eCura C-2分级的患者进行风险分层，我们建立了预测LNM风险的eCura系统，系统根据病理结果评分：淋巴浸润3分，肿瘤＞30mm、垂直切缘阳性、SM2和血管浸润各1分。系统总分7分，风险分为3级，低风险（0～1分）、中风险（2～4分）和高风险（5～7分）的LNM发生率分别为2.5%、6.7%和22.7%。ESD后未追加手术的eCura C-2分级的患者，低风险、中风险和高风险的5年CSS分别为99.6%、96%和90.1%。
2.EGC内镜下治愈性切除后的管理
eCura A和eCura B。EGC的ER后分级为eCura A患者，建议每隔6～12个月进行胃镜检查，主要目的是检查异时性胃癌。EGC的ER后分级为eCura B的患者，建议每隔6～12个月进行胃镜检查，并检查超声或CT以检测转移灶。但需要注意的是，在进行标本深切的病理评估时，治愈性EGC中有14.7%的分期会变成eCura C-2。
（1）eCura C-1。eCura C- 1分级的LNM风险极低，建议采用非外科手术的治疗方案，例如在患者知情同意的前提下多次ESD治疗、烧灼治疗及密切随访（初次ESD治疗对病变边缘的烧灼作用可能清除病变）。若无额外治疗，每隔6个月进行胃镜检查。
（2）eCura C-2。由于存在LNM的潜在风险，直到JGCA指南的第4版，仍建议追加外科手术治疗。然而，eCura C-2分级的LNM率仅为5.2%～11%。因此，推荐的治疗方案可能是过度的。在JGCA的第5版指南中，eCura C-2分级的建议变更为“追加外科手术是标准的治疗方案，但临床医生应该考虑患者的身体状况。”实际临床工作中，年龄≥80岁的eCura C-2分级患者，约80%在ESD后没有追加治疗，在这种情况下，建议使用eCura系统评估LNM风险。ESD后无追加外科手术治疗的eCura C-2分级患者，尽管有研究建议不超过6个月进行CT监测，但指南并未明确指出随访期限。但应当引起重视的是，eCura C-2分级患者在ESD后没有追加外科手术治疗并且出现转移复发时，很难评估长期预后。
曹 云