一、西医治疗
高原类风湿关节炎至今尚无特效药物和疗法,但若采用综合治疗,多数患者能够收到一定效果。现行的治疗目的在于:①控制关节及其他组织炎症,缓解症状;②维持关节功能,预防畸形;③修复受损关节,以减轻疼痛,恢复功能。
(一)一般治疗
在整个病程中,应避免或去除发病诱因,如寒冷、潮湿、精神刺激、外伤及感染等。全身症状严重及关节肿痛时,应卧床休息,至症状基本消失为止。但对急性期已过而关节仍疼痛者,则不必终日卧床,以免因关节废用而变为僵直。只要患者可以耐受,即应早期有规律地做主动或被动的关节锻炼活动。加强营养,多吃富有蛋白质和各种维生素的食物。贫血极严重者可给予少量输血。如有慢性扁桃体炎等慢性病灶,应在患者健康状况允许下尽早予以摘除。
(二)药物治疗
1.非甾体类抗炎药
非甾体类药物(NSAIDs)种类繁多,新药不断推出,一方面使临床医生有了很大的选择余地,另一方面也要求我们熟悉掌握NSAIDs 的共同特性及每个药物品种的特性,合理选择用药。本类药物用于初发或轻症病例,其作用机理主要为抑制环氧化酶使前列腺素生成受抑制而起作用,以达到消炎止痛的效果,但不能阻止类风湿关节炎病变的自然过程。该类药物因体内代谢途径不同,彼此间可发生相互作用,不主张联合应用,并应注意个体化。
(1)水杨酸制剂:具有抗风湿、解热、镇痛、抗炎、抗凝作用。常用阿司匹林或水杨酸钠,成人剂量每日2～4g,必要时可增加剂量,每隔4～6h 给药1次。一般应于饭后服用或与等量碳酸钙同服,或服用肠溶阿司匹林片,以减轻胃肠道刺激。长期服用易发生恶心、呕吐、胃痛及食欲减退等消化道症状,严重者可发生胃黏膜糜烂、溃疡和出血。大剂量服用数年还可发生肾损害。
(2)吡唑酮类药物:除有镇痛及退热作用外,抗炎作用较阿司匹林为强。常用保泰松及羟基保泰松。保泰松以往使用每日剂量0.6～0.8g,副作用较大,近年认为每日0.3g 同样有效,而且相对安全。副作用有皮疹、胃溃疡、粒细胞缺乏症等。羟基保泰松作用与保泰松相同,剂量也同,胃肠反应较轻。
(3)吲哚类抗炎药:主要为消炎痛,其镇痛、退热及抗炎作用都较强,抑制肉芽形成的作用较保泰松强数10 倍。夜间或睡前服用对缓解夜间痛和晨僵有明显效果。开始用量为每日75mg,分3次服,以后每隔几天递增25mg,直至每日总量为100～150mg,宜饭后或饭中服。每日100mg 以上时易产生副作用,如恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡、头痛、皮疹、白细胞减少等。其他如炎痛静也可使用,剂量与消炎痛相同。
(4)丙酸衍生物:包括布洛芬、萘普生和苯氧苯丙酸钙。其作用与阿司匹林相似,疗效亦相仿,消化道副作用较小,适用于不能耐受水杨酸制剂的患者。常用量:布洛芬每次0.2～0.4g,每日3次。萘普生每次250mg,每日2次。苯氧苯丙酸钙每次400mg,每日4次。均宜饭后服用。副作用有恶心、呕吐、腹泻、消化道溃疡、胃肠道出血、头痛及中枢神经系统紊乱,如易激惹等。
(5)灭酸类药:为邻氨基苯酸衍生物,作用与阿司匹林相仿。氯灭酸每日0.6～1.2g,分3次服。抗炎敏每日0.75g,分3～4次服。副作用主要有胃肠道反应,偶有皮疹、肾功能损害、头痛及倦睡等。
2.缓解病变的抗风湿药及免疫抑制剂
类风湿关节炎的治疗目的除了抗炎止痛、缓解症状和改善功能外,还应能抑制关节组织的进行性损伤,延缓或阻止病情的发展,并持久地改善关节功能。风湿病学界将具有能防止关节影像学损害的一类药物称为缓解病情的抗风湿药(DMARDs)。
(1)甲氨蝶呤:甲氨蝶呤可以起到治疗类风湿关节炎的作用。它是一种慢作用抗风湿药,是免疫抑制剂的一种。主要的作用是抑制体内二氢叶酸还原酶的活性,从而使体内嘌呤嘧啶的合成受到限制,使淋巴细胞的合成和生长受到阻碍。对于类风湿关节炎的治疗起到很好的控制作用,可以延缓疾病的进展,控制关节的结构破坏。常规治疗剂量为7.5～15mg/次,每周1次口服。
(2)来氟米特:来氟米特(Leflunomide)是一种有机化合物,化学式为C12H9F3N2O2,为具有抗增殖活性的异噁唑类衍生物,能抑制二氢乳清酸合成酶,通过抑制嘧啶的全程生物合成,从而直接抑制淋巴细胞和B 细胞的增殖。临床用于成人类风湿性关节炎,应口服负荷量50mg/d,3d 后改为维持量20mg/d,病情缓解后,可改为10mg/d。
(3)柳氮磺吡啶:柳氮磺吡啶为磺胺类药物,具有抗炎和免疫抑制作用,在治疗类风湿性关节炎时可以有效抑制免疫反应的发生,控制关节炎症。该药不良反应少,耐受性很好。成人口服常用量,初量为1次1～1.5g,每6～8h 1次。维持量为1次0.5g,每6h 1次。
(4)羟氯喹:片剂为口服给予。成年人(包括老年人)首次剂量为每日400mg,分次服用。当疗效不再进一步改善时,剂量可减至200mg 维持。如果治疗反应有所减弱,维持剂量应增加至每日400mg。应使用最小有效剂量,不应超过6.5mg/(kg·d)(根据理想体重而非实际体重算得)或400mg/d,甚至更小量。儿童应使用最小有效剂量,不应超过6.5mg/(kg·d)(根据理想体重算得)或400mg/d,甚至更小量。年龄低于6 岁的儿童禁用,200mg 片剂不适合用于体重低于35kg 的儿童。每次服药应同时进食或饮用牛奶。羟氯喹具有累积作用,需要几周才能发挥它有益的作用,而轻微的不良反应可能发生相对较早。如果治疗6 个月没有改善,应终止治疗。在光敏感疾病时,治疗应仅在最大限度暴露于日光下给予。
(5)硫唑嘌呤:硫唑嘌呤是抗风湿药物,起效比较慢,可以抑制关节炎的炎症反应,从而控制关节炎的病情和进展。口服,用量为每日1.5～4mg/kg,1d 1次或分次口服。
(6)环孢素:环孢素胶囊可以用于类风湿性关节炎,适用于治疗重度活动性、对甲氨蝶呤无足够反应的类风湿性关节炎患者。对于单独使用甲氨蝶呤无足够反应的类风湿性关节炎患者,可联合使用本品与甲氨蝶呤。本品的起始剂量是每天2.5mg/kg,分2次(BID)口服。一般在4～8 周内开始发挥作用,如果临床效果不充分,而耐受性良好(包括血清肌酐在基线上30%以内的情况),可在8 周后将剂量增加至每天0.5～0.75mg/kg,并在12 周后再次增加,达到极限每天4mg/kg。如果治疗16 周不见效果,应当终止本品的治疗。
(7)青霉胺:青霉胺是一种含巯基的氨基酸药物,治疗高原类风湿关节炎有一定疗效。它能选择性抑制某些免疫细胞,使IgG 及IgM 减少,对缓解疼痛,增强关节力量,降低血沉及类风湿因子滴度以及提高血红蛋白等方面效果显著。剂量和用法:第1 个月每天口服250mg,第2个月每次250mg,每日2次。如无明显效果,第3 个月每次250mg,每日3次。每日总剂量达750mg 为最大剂量。用药至3～4 个月最为有效,至6 个月后效果较稳定,显效后宜小量维持,疗程约1 年。副作用有血小板减少、白细胞减少、蛋白尿、过敏性皮疹、食欲不振、视神经炎、肌无力、转氨酶增高等。(https://www.daowen.com)
(8)金制剂:金制剂是较早应用于治疗高原类风湿关节炎的药物,目前公认对本病有肯定疗效,可明显改善关节疼痛和晨僵,使血沉、血清类风湿因子及C-反应蛋白等好转。有效率可达70%～90%,而完全缓解率仅20%～30%。近年来,英美等国主张使用金制剂作为维持疗法。因国内药源不足,且应用不方便,毒性反应重,故很少使用。金制剂治疗本病的作用机理尚未完全阐明,可能与细胞系统的生化反应受到干扰有关,近年揭示其有改善机体免疫功能的作用。目前常用的金制剂有硫代苹果酸金钠水剂和硫代葡萄糖金油混悬液。用法和剂量:第1 周肌肉注射10mg,第2 周25mg,若无不良反应,以后每周50mg,直到病情改善或总量达1200mg 以后开始减量。起初减为每2 周50mg,连续2 个月仍保持疗效,以后改为每月50 毫克维持。若减为每2 周50mg 不能维持缓解者,需连续每周50mg,维持数年。Jessar 提出较简便的治疗方案,认为毒性少而且可得到同样疗效。其方案是每周25mg 共用20 周,继之每2 周25mg 作为维持疗法。因停药后有复发可能,国外有用维持量多年甚至终身者。口服金制剂效果与金注射剂相似。金制剂的作用慢,3～6 个月始见效,不宜与免疫抑制剂或细胞毒药物并用。若治疗过程中总量超过1500mg 无效者,不宜再用本剂。副作用有大便次数增多、皮疹、口腔炎、胃肠反应、肾损害及造血系统损害等。为了避免及早期发现这些不良反应,每次肌注之前观察患者口腔及皮肤变化,定期做血常规及尿常规检查。如出现副作用时应停药或减少剂量,并加用类固醇抗炎药或抗组织胺类药物。
(9)米诺环素:研究表明,对于早期类风湿性关节炎患者,米诺环素是一种有效的改变病情的抗风湿药(DMARD)。口服,成人首次剂量为0.2g,以后每12h 服用该品0.1g,或每6h 服用50mg。
(10)沙利度胺:沙利度胺可以抑制新血管的生长,抑制整合素的表达,调节免疫功能,可以用于治疗风湿性关节炎。口服,每日100～200mg,分4次服。对严重反应,可增至300～400mg(反应得到控制即逐渐减量)。对长期反应,需要较长期服药,每日或隔日服25～50mg。
3.糖皮质激素
该类药物包括天然氢化可的松、可的松及人工合成的强的松、强的松龙、地塞米松等。临床上以强的松、地塞米松常用。此类药物对高原类风湿关节炎缓解症状较快,可迅速缓解僵硬、控制发热和减轻关节症状,但效果不持久,一旦停药短期内即复发,因此需长期应用。本类药物副作用较大,其危害甚至更大于高原类风湿关节炎本身造成的危害。采用本类药物治疗的适应证为:①严重活动性关节炎伴有发热等全身症状或血管炎、肺、心及眼部并发症;②严重关节炎用其他药物治疗无效;③血清类风湿因子阳性,血沉明显增快,类风湿结节阳性。
用法和剂量:泼尼松每次5～25mg,每日1次。甲泼尼龙4～16mg,每日1次。起效后应注意逐渐减量以至最小维持量。长期应用本类药物可诱发或加重感染、消化道溃疡和引起医源性柯兴氏综合征、肾上腺皮质萎缩或功能不全、骨质疏松等。
个别患者对一种制剂无效而换用等效量的另一制剂往往有效。为了避免类固醇抗炎药的全身副作用,可采取关节内注射疗法。其适应证为:①仅少数几个关节患病,而全身症状不明显者;②经全身给药治疗,症状基本控制,但残留几个关节症状不见好转者;③少数几个关节急性症状明显,需暂时取得局部症状缓解者。
关节内、滑囊内或腱鞘内局部注射,要求药液制剂体积小,浓度高,抗炎作用维持时间长。故一般选用水性混悬液(如无此类制剂,水溶性制剂也可使用,但乙醇制剂忌用)。关节腔内注射每周1次(长效制剂可每1～2 个月1次)。这些注射液含有晶体,偶尔在注射后症状加重,这是引起晶体性滑膜炎(crystal-induced synovitis)之故。负重关节,如膝关节或踝关节内注射药液后,应卧床休息,若患者过度活动可诱发无菌性坏死。局部注射类固醇抗炎药可加速局部骨质疏松,应多加注意。在严密消毒和无菌常规操作下,罕有发生关节腔感染的并发症。
4.生物制剂
生物制剂是20 世纪90 年代末开始在风湿病中使用的具有明确靶点的新型药物,其主要应用在活动期类风湿关节炎的治疗领域。目前研究的药物靶点主要有细胞因子,T、B 免疫细胞等。目前治疗RA 的已上市的生物制剂包括3 种TNF-α 拮抗剂、白介素1 拮抗剂、靶向B 细胞的抗CD20 单抗以及T 细胞共刺激信号抑制剂等,临床可取得理想的效果。
(1)肿瘤坏死因子拮抗剂:第一,英夫利昔单抗。因为英夫利昔单抗是TNF-α 的药物,有可溶性而且跨膜,可用于类风湿关节炎。第二,阿达木单抗。是重组全人源化的肿瘤坏死因子,α 抗单抗能特异性结合TNF-α 使其失去活性,可治疗类风湿关节炎。第三,依那普利单抗,可治疗风湿性关节炎。第四,戈利木单抗,可治疗类风湿性关节炎。第五,培塞利珠单抗,可治疗类风湿关节炎。
(2)IL-1 拮抗剂:目前唯一被批准用于治疗类风湿关节炎的IL-1 拮抗剂为阿那白滞素。
(3)IL-6 拮抗剂:人白细胞介素-6(IL-6)是一种多功能的细胞因子,它通过与靶细胞表面受体结合发挥多种生物活性,如今已经为很多难治性类风湿关节炎患者的成功治疗作出了贡献。
(4)靶向B 细胞的生物制剂:B 细胞作为RA 的治疗靶标备受关注,目前正在开发其他靶向B 细胞的单克隆抗体,如CD19 和CD22 与毒素或放射性核素结合的疗法。然而,由于这些方法会导致B 细胞丧失保护性体液免疫功能,增加感染风险,长时间的B 细胞耗竭限制了这些疗法的广泛使用。瓜氨酸化抗原特异性记忆B 细胞是分泌ACPA 的关键细胞,它们是直接参与RA病理的B 细胞,这些B 细胞相比无差别靶向记忆以及naïve B 细胞的策略更为合理。
(5)靶向T 细胞的生物制剂:获批准治疗成人RA,成为此领域首个上市的T 细胞抑制剂。阿贝西普适用于治疗对1 种或多种传统DMARDs(如MTX)或其他生物制剂(如TNF 拮抗剂)无效的中度到重度活动的RA 患者。当需要转换生物制剂治疗时,阿贝西普可以直接应用于TNF 拮抗剂治疗过的患者而无须经过洗脱期,如此用法不会增加不良反应。单用阿贝西普时,严重感染发生率较安慰剂组升高(3%vs1.9%),联合其他生物制剂较对照组也升高(4.4%vs 1.5%),故不推荐与其他生物制剂联用,但目前尚无与利妥昔联用的安全性数据。
(三)血浆置换术
用本法治疗可使症状明显改善,并使血沉、血浆黏度、免疫球蛋白及免疫复合物等明显好转。方法为每日交换1000mL 血浆,8d 为1 个疗程;或每日交换1500mL 血浆,5d 为1 个疗程。
(四)手术疗法
本病尽量采用药物治疗,如治疗无效可采用滑膜手术,切断关节病变的恶性循环。晚期病变,关节已畸形者,可手术矫形。