甲状腺素的作用机制

甲状腺在促甲状腺素释放激素（TRH）和促甲状腺激素（TSH）调节下合成释放三碘甲状腺素（T3）和四碘甲状腺素（T4）。甲状腺素在代谢调节中的关键机制是将T4局部激活为活性形式T3，从而对心肌细胞产生重大影响。甲状腺分泌的T3不到循环的20%，而大部分T3是由甲状腺外组织中的T4产生的。脱碘酶是用于合成T3活性形式的含硒酶，甲状腺素代谢最常见的途径是通过三种脱碘酶控制：Ⅰ型碘甲状腺素脱碘酶（DIO1）在外围将T4转换为T3，是循环T3的主要来源，并且在肾脏和肝脏中最活跃；Ⅱ型碘甲状腺素脱碘酶（DIO2）主要存在于心脏，褐色脂肪组织和大脑中；第三种脱碘酶，甲状腺素5脱碘酶（DIO3），通过将T4转化为3,3－二碘甲状腺素（T2）以及将T3转化为反式T3（rT3）来消除甲状腺素的活性。甲状腺素在心血管系统的发育和功能中起着重要作用，它直接影响循环系统，并间接调节自主神经系统、RAAS和全身血管系统，这些是通过基因组和非基因组途径发挥作用的。

1．甲状腺的基因组途径

甲状腺素通过与有助于调节靶基因表达的核受体结合，通过心肌细胞中的基因组途径影响心脏功能。相反，核外非基因组途径会对心肌细胞膜的离子通道以及外周循环产生多种影响，从而影响心血管血流动力学。众所周知，甲状腺素通过与甲状腺激素受体（THRs）（TRα1，TRβ1和TRβ2）的亚型结合而起作用，并且甲状腺激素受体作为二聚体可以结合到称为甲状腺反应元件（TRE）的DNA特定部位。心脏中最常见的受体亚型TRα1以高亲和力结合T3，并被认为是功能性调节受体，而TRα2则充当负调节剂，因为它被剥夺了与T3的结合区域。正是通过这种方式，甲状腺素通过调节编码Na/K-ATP酶，肌球蛋白重链（MHC）-α和MHC-β以及肌浆网Ca2+ATP酶2（SERCA2）的基因的表达而对心脏功能做出重要贡献，并通过下调磷酸蛋白酶（PLN），β1－肾上腺素能受体（β1-AR），电压门控的K+通道，腺苷酸环化酶和Na/Ca交换子的转录，从而显著的影响心脏功能。SERCA2的甲状腺素刺激可增强左室舒张性，从而减少静息状态下胞质Ca2+离子浓度。此外，T3可以通过分解I型胶原和Ⅱ型胶原，刺激基质金属蛋白酶－1来降低心脏纤维化，可增强β1-AR的表达，同时调节离子通道。事实上，甲状腺素通过抗凋亡、抗炎、抗纤维化和血管生成活性发挥了大量的心脏保护作用。(https://www.daowen.com)

2．甲状腺的非基因组途径

非基因组途径是通过核外受体THRs或整合素αvβ3发挥作用的。这些过程具有通过激活钠、钾和钙膜离子通道驱动的几种细胞内信号传导途径，其随后增强了葡萄糖，氨基酸和离子在整个质膜中的转运，影响线粒体生成。T3也会增加代谢和氧气消耗，从而促进血管扩张剂的释放。此外，甲状腺素还可激活磷脂酰肌醇－3－激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）的信号通路，促进内皮型一氧化氮（NO）的产生，降低循环系统血管阻力。关于甲状腺素的血液动力学效应，RAAS通常起着核心作用。通过松弛血管平滑肌而降低全身血管阻力减少了肾脏灌注，随后激活了RAAS轴。甲状腺素也可以通过降低ROS浓度来防止心脏的氧化损伤，同时通过在挽救的线粒体中打开保护性线粒体ATP依赖性K+通道来保护心肌细胞免受氧化应激介导的细胞死亡。值得注意的是，甲状腺素通过血管舒张作用降低全身血管阻力，并通过正性变力和变时作用增加心输出量，并增强收缩力，从而对心血管发挥充分的作用。