“氧”对肿瘤放疗的影响

（一）氧效应（oxygen effect）

早在 20 世纪初，就有德国研究者发现了氧与放射性感性的关系，随后英格兰研究者也发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在。人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高，放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在 0～20mmHg，当氧浓度进一步升高至空气水平（155mmHg），甚至是 100%氧气（760mmHg）时，敏感性也只有很小增加。

为了对氧效应进行评估，人们把在无氧及有氧情况下达到同样生物效应所需的照射剂量之比称为氧增强比（oxygen enhancement rate，OER）。对于低 LET 射线（如 X射线、γ射线），OER在2.5～3，说明该射线照射细胞时，有同样的放射生物学效应，无氧所需照射剂量是有氧的2.5～3倍，表明氧效应在低 LET 射线中作用明显，具有重要性；中子线，OER为1.6，说明其具有中等氧效应。而对于α射线等高 LET 射线来说，OER为 1.3或1.0，表明其几乎不存在氧效应（图3-3-1）；此外，细胞放射敏感性不同，OER 也不相同。放射抗拒细胞所需照射剂量高于敏感细胞，这也表明氧效应在放射抗拒细胞中更明显，作用更大。

氧效应的发生机制目前尚不清楚，比较公认的是“氧固定假说”（oxygen fixation hypothesis）。射线作用于生物体、产生自由基、击断化学键造成靶分子损伤，在有氧情况下，氧与自由基作用形成有机过氧基，并最终在靶分子上形成氢过氧自由基，它是靶物质的不可逆形式，于是损伤被化学固定下来。因此认为氧对放射的损伤起了固定作用，称之为“氧固定假说”。实体瘤的增长需要不断地诱导血供，这个过程称之为血管生成。新形成的血供是原始的，不能满足肿瘤需要。而肿瘤组织的无限增殖和代谢活跃使毛细血管周围氧弥散距离受限制，从毛细血管到距离其150μm 处，细胞是富氧的，超过氧的有效扩散距离，细胞就会坏死。在即将坏死边缘但是仍有一定活力的细胞就称为乏氧细胞。乏氧细胞仅有1～2个细胞厚度的细胞层，大约只占了1%的克隆源细胞，但氧浓度能使其存活，却又对线不敏感，从而限制了肿瘤的可治愈性。

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图3-3-1　A：250 kV X 射线；B：15 MeV 中子线；C：4 MeVα射线；D：2.5 MeVα射线

（二）肿瘤中细胞的乏氧与再氧合

实验表明，直径小于1cm的肿瘤是充分氧合的，超过这个大小，肿瘤便会出现乏氧。当一次足够剂量的射线照射后，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞多是乏氧细胞。因此，照射后肿瘤即刻的乏氧分数将会接近 100%，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为乏氧细胞再氧合。肿瘤中细胞的氧含量并不是固定的，而是动态和不断变化的。再氧合后的最终乏氧细胞比例可能低于照射前，也可能与照射前相同，甚至高于照射前。但是如果将乏氧细胞再氧合这个过程重复多次，肿瘤细胞就会不断减少，使肿瘤缩小。但必须保证两次照射之间的时间间隔充足，足够再氧合。不同类型肿瘤再氧合发生的时间并不相同，有的可在几小时内完成，有的却需要几天。再氧合发生的机制目前还不清楚。可能与以下原因有关：照射后肿瘤细胞群总量减少，血管却没有损失，导致血管密度相对增加，氧含量相对增加；照射杀伤富氧细胞，使得原乏氧细胞到血管的距离缩短，获氧增多；部分细胞死亡后，肿瘤耗氧减少；血管分流导致血流循环变异；肿瘤细胞迁移活动。

通过氧效应和乏氧细胞再氧合，增加了分次照射的肿瘤的杀灭。单次大剂量照射，显然是不利于杀灭肿瘤细胞中的乏氧细胞的。如果没有再氧合的发生，则每分次剂量照射后只能期望杀死极少量的乏氧细胞。而分次间有氧合发生，则放射对初始乏氧细胞的杀灭作用会增大，从而使乏氧细胞的负面效应减少。因此，可通过分次放射治疗使乏氧细胞不断氧合而杀灭肿瘤。

（张　明　杨从波）