牙周病与全身系统性疾病的相关性研究进展
本节就与老年人群密切相关的几类病种展开综述。
（一）阿尔兹海默病
阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以渐进性认知功能障碍及行为能力欠缺为临床表现的神经退变性疾病，β-淀粉样蛋白异常沉积形成神经细胞外斑块和过度磷酸化Tau蛋白聚集形成神经纤维缠结为其主要病理特征。
大量研究认为AD的发生与口腔致病菌有密切关系。有学者通过横向对比研究发现：AD老年患者较健康老年人群的外周血中可检测到更高的Aa、Pg、Td、具核酸杆菌（F．nucleatum）和中间普氏菌（P．intermedia）等牙周致病菌的抗体水平；在刚去世的AD患者的脑组织内可分离到Pg和Td的脂多糖成分，其水平远高于非AD死亡患者。2020年，Dominy等人进一步发现，AD患者的大脑中不仅存在Pg，且存在大量Pg分泌的牙龈蛋白酶。这些发现间接提示牙周病与AD具有相关性。也有研究者认为口腔疱疹病毒HSV-1是诱发AD的诱因。2018年，有学者发现载脂蛋白E基因4型等位基因（APOE-ε4）携带者，脑内潜伏的HSV-1易被免疫抑制、外周感染等原因间歇性激活，不断造成大脑神经组织损害，导致β淀粉样蛋白和异常的Tau蛋白积累，并最终诱发AD的发生。
炎症被认为是牙周病与AD之间的又一纽带。牙周感染时免疫应答引发的促炎因子进入外周血，突破血脑屏障后进入中枢神经系统，导致中枢神经系统免疫失衡，被激活的神经胶质细胞引发自身神经的免疫反应，从而加重神经变性。对AD患者使用非类固醇抗炎药物和细胞因子受体拮抗剂，可延缓病程，也间接支持了神经炎症假说。
（二）心脑血管病
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、脑梗死等心脑血管疾病的主要致病原因。有学者在AS斑块或动脉血栓检测到多种牙周致病菌DNA，提示口腔致病菌可能通过血液循环从牙周袋向远端血管定植。
进一步机制研究发现：Pg和Fn可诱导一种参与脂质代谢调节的关键脂肪因子-脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4（FABP4）的表达，促进AS和2型糖尿病等多种疾病的发展。Pg也可通过激活TLRs-NF-κB信号轴，抑制BMAL1蛋白转录，促进血管内皮细胞氧化应激和炎症反应，导致AS发生。牙周致病菌的毒力因子也能促进AS发展。如Pg的毒力因子-精氨酸牙龈素可诱导血小板聚集，选择性水解高密度脂蛋白的主要成分载脂蛋白B-100，导致脂质蛋白过氧化，加速AS的进程。(https://www.daowen.com)
另外，牙周炎可导致体循环中炎症因子如C反应蛋白、基质金属蛋白酶等升高。炎症是AS的基本病理特征，牙周炎导致的炎症因子升高在AS病变过程中也起着重要作用。
（三）结直肠癌
结直肠癌（carcinoma of colon and rectum，CRC）是老年人群中较常见的恶性肿瘤，数据统计显示其发病率随年龄增长而逐渐升高，65岁以上的人群CRC发病率可达176．1/10万。
研究表明，牙周致病菌是牙周疾病成为CRC相关危险因素的重要原因。牙周致病菌Fn被认为与CRC密切相关。2019年，有综述讨论了Fn可能导致CRC的机制：Fn通过其特异性Fad A黏附素结合CRC细胞的钙黏蛋白，激活β-连环蛋白调节转录，上调一系列致癌基因和炎症基因的表达，从而刺激CRC细胞的增殖。2020年，有研究者发现Fn可通过细菌表面黏附素Fap2蛋白与癌细胞表面的糖蛋白结合入侵癌细胞，导致癌细胞释放白介素IL-8和趋化因子蛋白CXCL1，这两种细胞因子曾在多个研究中被证明是诱导癌细胞扩散的重要组合。另外，有学者在CRC研究中证明，Fn可吸附并感染中性粒细胞和巨噬细胞，引起促癌蛋白释放进而影响癌症进程。
（四）糖尿病
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，对胰岛素的敏感性下降是2型糖尿病的重要原因之一。
口腔疾病与糖尿病的关系公认为双向影响。首先，研究表明糖尿病可先于牙周炎，可能是导致牙周炎的原因之一。另一方面，目前已知牙周炎症和胰岛素抵抗之间存在密切关系。TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子可以通过激活核因子κB抑制物激酶等多种通路使得胰岛素受体底物-1出现异常的丝氨酸磷酸化，抑制正常酪氨酸磷酸化，从而干扰胰岛素和受体结合后信号的进一步传导，抑制糖原的合成，降低胰岛素的敏感性。
然而，现有的研究结果并不能充分证明牙周炎和这些疾病是因果关系，而可能是全身疾病的一种危险因素，甚至可能是这两种疾病具有共同的危险因素，因此还需要大量深入的研究来论证两者的双向关系。口腔医师在进行牙周病局部治疗的同时，要有宏观的治疗理念，而保持牙周健康可能有益于一些全身系统性疾病的预防和治疗。