自噬的分子机制
参与自噬调节的基因统一被命名为自噬相关基因（autophagy related gene，Atg）。这是一类在进化上非常保守的基因家族，哺乳动物自噬基因的命名与酵母自噬基因仅有个别差异，如酵母的Atg6在哺乳动物称为Beclin-1；酵母的Atg8在哺乳动物称为LC3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1-LC3）。
（一）参与自噬体形成的两个泛素样蛋白系统及作用
在自噬体形成过程中，由一系列Atg参与组成的两个泛素样蛋白修饰过程对前自噬体和自噬体的形成起着至关重要的作用。其中，Atg7具有泛素活化酶E1样酶活性；Atg10和Atg3具有泛素交联酶E2样酶活性。
1.Atg12结合过程 Atg12首先由E1样酶Atg7活化，之后转运到E2样酶Atg10，进而与Atg5、Atg16L结合，形成一个三元复合物Atg12-Atg5-Atg16L。Atg12-Atg5-Atg16L与前自噬体外膜结合，促进自噬泡的伸展扩张，使其由开始的小囊泡样、杯样结构逐渐发展为半环状、环状结构。
2.Atg8结合过程（LC3修饰过程） LC3合成后，在Atg4参与下，LC3首先被加工成胞质可溶性形式LC3-Ⅰ，暴露出其羧基末端的甘氨酸残基，之后，LC3-Ⅰ被E1样酶Atg7活化，转运至E2样酶Atg3，并被修饰成与自噬体膜表面的磷脂酰乙醇胺（PE）结合形式的LC3-Ⅱ。
3.泛素化修饰在自噬泡形成过程中的作用 Atg12结合和LC3修饰这两条泛素化修饰过程与哺乳动物细胞自噬泡的形成过程息息相关。在自噬形成体的早期阶段，由Atg12-Atg5-Atg16L形成的复合物不仅促进前自噬体的伸展扩张，而且还促进了LC3向自噬体的募集。当双层膜结构的自噬体即将形成环状闭合结构或刚刚闭合时，Atg12-Atg5-Atg16L复合物从膜上脱离下来，只留下膜结合形式的LC3-Ⅱ定位于自噬体膜上。因此，LC3-Ⅱ含量的多少与自噬体数量的多少呈正比，成为哺乳动物细胞发生自噬如否的重要标志分子。这说明，Atg12结合和LC3修饰两条泛素样修饰过程相互耦联，相互调控（图9-4）。
图9-4 自噬过程中的泛素样蛋白加工过程（彩图）(https://www.daowen.com)
（二）Ⅲ型磷脂酰肌醇3磷酸激酶参与自噬体形成
自噬体的形成也依赖于Ⅲ型磷脂酰肌醇3磷酸激酶（Class Ⅲ PI3K）的作用。Class ⅢPI3K可磷酸化磷脂酰肌醇，生成3-磷酸磷脂酰肌醇。3-磷酸磷脂酰肌醇可以募集胞质中某些含特殊序列的蛋白质，用于自噬体的形成。3-磷酸磷脂酰肌醇还可与Beclin-1形成复合物参与自噬体的形成。
（三）自噬过程的信号调控
1.mTOR信号途径雷帕霉素作用的靶位点mTOR（mammalian target of rapamycin）激酶是氨基酸、ATP、生长因子、胰岛素等的感受器，在自噬过程中发挥门控（gatekeeper）作用，其活性是自噬体形成、成熟的关键，是自噬的负调控分子。mTOR的上下游信号转导途径非常复杂，目前研究证实，mTOR活性增强时，可以通过促进其下游的核糖体蛋白质S6（p70S6）磷酸化，促使核糖体与内质网的黏附而抑制内质网膜脱落形成自噬体膜。此外，mTOR磷酸化Atg13，使其不能与Atg1结合，抑制自噬体的形成。在细胞氧化应激、缺血缺氧等能量不足时状态下，AMP/ATP比值增加，磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性增强而抑制mTOR，从而激活自噬信号通路。氨基酸丰富时，mTOR信号激活，自噬被抑制。外源性氨基酸的去除，可以阻断mTOR信号途径，而自噬产生的内源性氨基酸可补足氨基酸缺陷，恢复mTOR信号转导。
2.Class Ⅰ PI3K/PKB信号途径 Class Ⅰ PI3K是自噬的负调节分子。mTOR上游信号，如胰岛素、生长因子（胰岛素样生长因子，血小板源性生长因子和表皮生长因子等），与胰岛素受体或酪氨酸激酶受体结合，激活Ⅰ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（Class Ⅰ PI3K），通过Akt/PKB信号通路活化mTOR而抑制细胞自噬。这说明Class Ⅰ PI3K/PKB信号途径与mTOR信号通路之间存在交互通话（cross talk）。
在10号染色体上检出的磷酸酶和张力蛋白同源蛋白（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）使磷脂酰肌醇-3，-4，-5-三磷酸去磷酸化，解除ClassⅠ PI3K/PKB信号途径对自噬的抑制，因此，PTEN是自噬的正调节分子。
3.Gαi3蛋白及氨基酸 鸟苷三磷酸（GTP）结合的G蛋白亚基Gαi3是自噬的抑制因子，而GDP结合的Gαi3则是自噬的活化因子。Gα作用蛋白质（G Alpha interacting protein，GAIP）通过Gαi3蛋白加速GTP的水解，促进自噬发生。