进行性肌营养不良
（一）概述
进行性肌营养不良是一类由于基因缺陷所导致的肌肉变性病，以进行性加重的肌肉无力和萎缩为主要临床表现。由于基因缺陷的不同，临床症状出现的早晚不同，可以早至胎儿期，也可以在成年后。从疾病名称就可以知道，肌营养不良的病程一般是进行性加重的，但疾病进展的速度快慢不一。
（二）病因
随着分子生物学研究的深入开展，本病的病因和发病机制有了进一步阐明，已明确本病是一类单基因遗传病，遗传方式多样，不少致病基因已得到定位和克隆，部分基因产物已得到阐明，有的致病基因尚不明。相关基因位点突变可引起其表达产物肌膜结构蛋白的缺陷和异常而致病。
对其不同类型、不同亚型的分子机制也有了新的认识，其中以Duchenne型肌营养不良和Becker型肌营养不良（DMD、BMD）的研究最为深入。DMD为X连锁隐性遗传病，致病基因已定位于X染色体短臂2区1带2～3亚带（Xp21.2～21.3），其基因的cDNA已经被克隆，全长为14 kb，有60～65个外显子基因表达产物为抗肌萎缩蛋白（dystrophin，Dys）。当基因出现大片段缺失重复或其他形式变异如点突变时，导致Dys缺如或结构功能异常是DMD致病的根本原因。BMD基因与DMD处于同一区域，互为等位基因。Dys位于肌纤维膜的内层，是一种细胞骨架蛋白，有稳定肌纤维膜的作用。在DMD患者中，由于肌纤维缺乏Dys，肌膜结构的完整性受到破坏，大量富含钙离子的细胞外成分流入肌细胞内，最终导致肌纤维变性、坏死而发病。Emery-Dreifuss肌营养不良的致病基因定位于xq28，其编码蛋白为emerin。近年来发现肢带型肌营养不良（LGMD）的发生与附着于肌纤维膜上的抗肌萎缩蛋白——糖蛋白复合物（dystrophinglycoproteincomplex，DGC）的遗传缺陷有关。DGC在维持肌纤维膜的稳定和防止膜损伤坏死方面起着十分重要的作用。肩肱型肌营养不良（FSHD）为成年人最常见的常染色体显性遗传肌病，其基因定位在4q35，基因尚未克隆，编码蛋白尚未分离，但已证明FSHD与4号染色体长臂末端3.3 kb串联重复序列拷贝数的缺失有关。其他（如远端型肌营养不良）不同亚型的分子机制也有新的认识。
（三）临床表现
1.假肥大型（Duchenne型）
由Duchenne （1868年）首先描述，是儿童中最常见的一类肌病，属性连锁隐性遗传，几乎均影响男孩，占活产男婴的l／3 000～1／4 000（欧美）和l／22 000（日本）。女性仅为异性染色体携带者，不发病。多于儿童期起病，常以骨盆带肌无力、肌张力低、走路缓慢、易跌为首发症状。病情进展较迅速，可逐渐累及肩胛带、四肢远端肌群及面肌。背部伸肌无力则站立时腰椎过度前凸，臀中肌无力则行走时骨盆向两侧摆动，呈典型的“鸭步”；患儿仰卧位站起时，先翻转为俯卧位，再用双手支持床面及下肢才能缓慢站起，称Gowers征；由于肩胛带肌及前锯肌无力，可呈现“游离肩”和“翼状肩胛”，以上为该型的特征性表现。约90%的患儿有肌肉的假性肥大，以腓肠肌最明显，三角肌、股四头肌、臀肌、冈下肌、肱三头肌及舌肌等也可受累。多半患儿还伴有心肌损害，约30%的患儿伴有不同程度的智力障碍，病情多呈进行性加重，是进行性肌营养不良症中预后最差的一个类型，多数在15岁左右即不能行走，大部分患者在30岁以前因呼吸感染、心力衰竭或慢性消耗而死亡。另外，尚有一种与此型临床表现类似的类型，称为良性假肥大型（Becker型），由Becker（1957年）首先报道，常在5～25岁期间缓慢起病，病程较长，多在起病后15～20年才不能行走，占出生男孩的3/10万～6/10万，心肌受累少见，智力多正常。
2.肢带型（Erb型）
呈常染色体隐性遗传形式，各年龄均可发病，但以10～20岁期间起病较为多见，男女均可患病。临床上肌无力及肌萎缩先出现在骨盆带与肩胛带的部分肌肉，初起时两侧常不对称，病情进展缓慢，但年幼起病者发展较快。以下肢无力开始的病人大多10年内累及上肢，腱反射减弱或消失。心肌受累者少见。
3.面-肩-肱型（Landotlry-Dejerine型）
呈常染色体显性遗传，男女均可发病，患病率约为0.4/10万～0.5/10万，多见于成年人，通常在20岁左右才出现临床症状，亦有从刚出生即出现症状者。病变主要侵犯面肌、肩胛带及上臂肌群，也可累及胸大肌，呈特殊的“苦笑面容”，见垂肩、“翼状肩”及“游离肩”，但下肢受累较轻，偶尔见到腓肠肌和三角肌的假性肥大。影响心脏者甚少见，对寿命影响不大。
4.远端型（Gower型）
由Gower首先报道（1902年），甚少见，属于常染色体显性遗传，通常在40～60岁期间发病，逐渐出现胫前肌、腓肠肌及手部小肌肉的进行性无力和萎缩。病程进展缓慢，逐步累及肢体近端。早期腱反射正常，但晚期则出现腱反射消失。一般说，本病不发生严重残废，亦不影响生命寿期。
5.眼肌型（Kiloh-Nevin型）
（1）单纯眼肌型
又称慢性进行性核性眼肌麻痹或慢性进行性眼外肌麻痹，于青壮年起病，主要侵犯眼肌，表现为上睑提肌及其他眼外肌的无力和萎缩，病情进展缓慢，上面部肌肉也可受累，经数年后延及颈部和肩胛带肌肉。
（2）眼咽肌型
由Voctor首先描述（1902），甚少见。起病年龄不一，但以30～40岁起病多见。主要侵犯眼肌及舌咽肌。以缓慢进展的眼外肌、吞咽肌麻痹为特点，常在眼外肌麻痹后数年出现吞咽、构音困难，咽部症状等。少数病例吞咽困难先于眼部症状数月至数年出现。腱反射消失。眼外肌麻痹和腱反射消失为本病的主要特征。
（3）眼脑躯体神经肌病
极少见，多于15岁之前发病，表现为慢性进行眼外肌麻痹、生长缓慢、智能减退、视网膜色素层炎、耳聋、共济失调、心肌传导阻滞及心肌病等体征。脑脊液检查可见蛋白质增高，脑电图、血清CPK多为正常。
（四）检查
1.实验室检查
（1）血生化检查
血清肌酸磷酸激酶（CPK）增高是重要而敏感的指标，以假性肥大型升高最明显，肢带型次之，面肩肱型轻度升高或正常在假性肥大型的早期CPK增高最为显著晚期活性下降。此外，血清肌红蛋白（Mb）、丙酮酸激酶（PK）及乳酸脱氢酶（LDH）也是较敏感的指标，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）也常升高，多种酶指标的联合测定更有利于相互参照。(https://www.daowen.com)
（2）尿肌酸测定
24 h尿液肌酸排出量增高。
2.其他辅助检查
（1）肌电图
松弛时可出现自发电位；轻收缩时运动单位电位的平均时限缩短、平均波幅降低，出现短棘波多相电位；强收缩时呈病理干扰相峰值，电压一般小于1000 μV。
（2）骨骼肌CT或MRI检查
通过多部位骨骼肌的CT或MRI影像检查可了解骨骼肌损害的分布范围和严重程度，有助于早期诊断和提供肌肉活检的优选部位。
（3）肌活检查
①形态学
光镜和电镜下显示骨骼肌的病理改变，见前所述。
②骨骼肌基因产物——蛋白的测定
以相应蛋白的特异性抗体，应用免疫组化技术和免疫印迹技术检测骨骼肌中相应蛋白质的分布以及其质和量的变化，如Duchenne型肌营养不良的骨骼肌膜dystrophin几乎缺乏。
（4）心功能检查
90%的DMD患者伴有心脏损害。一般心电图检查多可出现窦性心动过速：异常R波、V1导联S波变浅、深的Q波、P-R间期缩短以及束支传导阻滞等异常。Emery-Dreifuss肌营养不良在心功能检查方面常有心肌损害、心律失常和心脏传导障碍等异常表现，而在其他类型心脏受累均较少见。
（5）基因检测
采取病人外周血，运用分子生物学技术对致病基因进行直接检测或间接进行连锁分析，从DNA水平上进行诊断，如在Duchenne肌营养不良中检测外显子的缺失或其他类型的基因缺陷。
①DMD/BMD基因检测
在DMD基因缺陷中有65%为缺失突变，5%为重复突变，其余为点突变及其他突变形式。目前，可针对其不同的突变形式采取不同的方法进行诊断：
Ⅰ.对于基因缺失和重复者，可联合应用多对引物进行多重PCR扩增。
Ⅱ.对于非缺失型，多采用PCR－STR连锁分析法。
Ⅲ.对于点突变者，可采用PCR－SSCP和DNA测序技术。
②FSHD基因检测
近年来研究发现以上的FSHD病例与4q35区的3.3 kb重复单位缺失，导致该区的一个EcoRI片段缩短有关。此片段可通过P13E-11探针经Southern杂交的方法进行检测，正常人此片段为35～300 kb，患者由于上述缺失而小于35 kb。因此，直接检测该片段大小可对本病进行基因诊断。
进行性肌营养不良的实验室分析路径如图14-1所示。