二、易栓症的概述

1.易栓症定义［8］

易栓症指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向，包括遗传性易栓症和获得性易栓症。遗传性易栓症包括亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T 基因突变、凝血因子VLeiden 突变和凝血酶原G 20210A 突变、遗传性抗凝蛋白（抗凝血酶、蛋白C和蛋白S）缺乏等。获得性因素包括骨髓增殖性肿瘤（真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化）、抗磷脂综合征、妊娠、产后、口服避孕药、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、高同型半胱氨酸血症等。

该病人有无易栓症可能？支持点：患者在肝硬化的基础上出现了门静脉主干及肠系膜上静脉血栓。但其为遗传性易栓症还是继发性易栓症？需要进一步检查明确。

2.易栓症筛查

遇到有哪些情况需要进行遗传性易栓症筛查？①发病年龄较轻（＜50岁）。②有明确静脉血栓栓塞（VTE）家族史。③复发性VTE。④少见部位（如下腔静脉、肠系膜静脉、 脑、肝、肾静脉等）的VTE。⑤特发性VTE（无诱因VTE）。⑥女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE。⑦复发性不良妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）。⑧口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死。⑨新生儿暴发性紫癜。已知存在遗传性易栓症的VTE 患者的一级亲属在发生获得性易栓疾病或存在获得性易栓因素时建议进行相应遗传性缺陷的检测。(https://www.daowen.com)

3.蛋白S 缺陷

蛋白 S（PS）以游离状态和结合状态两种形式存在，60%～70%的PS 与C4结合蛋白（C4BP）非共价结合，其抗凝活性很低，发挥抗凝作用的主要是游离PS。游离PS 可作为APC 的辅助因子，加速APC 对凝血因子Va 和Ⅷa 的灭活作用，发挥间接抗凝作用。此外，PS 亦可以直接与活化的凝血因子Va、Xa 相结合从而抑制凝血酶原酶复合物的形成，或直接与凝血因子Ⅷa 相结合，阻碍凝血因子Ⅷa 对凝血因子X 的活化，从而发挥直接抗凝作用。遗传性蛋白S 缺陷症（PSD）是常染色体显性遗传病。人类基因组中含有两个PS 基因，有活性的蛋白S 基因（PROS1／PSα）以及无活性的“假基因”（PROS2／PSβ），PROS1 位于3q1 1.2 位置，在PROS1 基因的功能缺失突变中大部分是错义/无义突变。PSD 分为3 型：Ⅰ型是定量缺陷，血浆中总的PS 及游离蛋白S 抗原含量均减少；Ⅱ型是功能缺陷，表现为血浆总PS 水平及游离PS 抗原含量正常，但其活性降低；Ⅲ型是由PS 对C4BP 的亲和力增强所致游离蛋白S 水平降低而总的PS 水平不变。PS 缺乏症（Protein S deficiency）是一种增加静脉血栓形成风险的疾病。根据欧美国家的资料显示，患者大多在30～40 岁发病，其中2/3 为自发，1/3 因妊娠、创伤、制动、感染等诱发。血栓形成以静脉血栓为多见。静脉血栓主要累及下肢静脉，也可累及内脏静脉，如可累及肾静脉、脾静脉、肠系膜静脉等。30%的患者发生肺栓塞。本病较少发生动脉血栓。PS 突变可使VTE 风险增加8.5 倍，若同时口服避孕药，静脉血栓栓塞症（VTE）风险甚至会增加600倍［9］，50%的PSD 患者在55 岁之前发生VTE［10］。PS 缺陷是我国VTE 最常见的遗传性危险因素，PS 缺陷常合并PC、AT 缺陷，称为联合缺陷，联合缺陷使VTE 的风险显著增加。我国健康人群PS 缺陷率为1.2%［9］，无明显诱因的PTE患者为23.4%［11］，与日本相似［9］；欧美国家的缺陷率明显低于亚洲人群，健康人群为 0.03%～0.1%［12］，VTE 患者为2%～12%［13］。

该患者在乙型肝炎肝硬化的基础上出现门静脉主干及肠系膜上静脉血栓形成，结合蛋白C 测定为33%，蛋白S 测定为52.4%；易栓症基因检测在蛋白S缺乏致血栓性疾病相关基因PROS1 发现2～3 号外显子存在重复变异，考虑门静脉主干及肠系膜上静脉血栓是蛋白S 基因突变引起，病因无法去除，出院后长期口服华法林抗凝治疗，频繁监测凝血功能和调整华法林剂量。有文献报道利伐沙班［14］在治疗肝硬化相关门静脉血栓，不会增加出血风险及影响肝肾功能，具有有效、安全、能提高短期存活率的特点。

临床上高度怀疑该诊断时，多次影像学复查是关键，否则容易漏诊、误诊。首选影像学检查方法为多普勒超声。增强CT 和MRI 检查也可确诊肝硬化PVT，并确定血栓范围。发现门静脉及肠系膜血栓后，要进一步明确形成血栓的原因，追本溯源，及时筛查如蛋白C、蛋白 S、抗凝血酶活性。测定结果异常或同时存在其他部位静脉血栓，应想到易栓症的可能，可行基因检测以明确诊断。