临床思维

对于一个不明原因肝功能异常的儿童，临床上首先应当结合患者肝功能损伤的模式判断细胞损伤的类型。该患儿以“ALT、AST 升高”为主，而GGT、TBIL、TBA 均正常，可以判断该患儿是以肝细胞损伤为主，基本排除胆管细胞损伤的可能。肝细胞损伤的原因可以分为外源性物质入侵和内源性物质增多导致的细胞损伤。外源性物质入侵包括感染（细菌、病毒、真菌、原虫等）、酒精、药物或毒物、自身免疫等原因，本病例通过前期系列检查基本排除。内源性物质增多包括糖、蛋白质、脂肪和重金属等物质增多，例如糖原贮积病、α1-胰蛋白酶缺乏症、非酒精性脂肪肝、肝豆状核变性等，在儿童尤其应考虑遗传代谢性疾病的可能，在诊断过程中应注意对家族史，出生史的采集，重视基因检测、质谱分析和肝活检的诊断价值[1]。本例患者除了肝功能异常，值得注意的是纤维蛋白原水平异常降低，而凝血功能的其他指标均正常，很难用肝病凝血障碍来解释，因此应考虑到异常蛋白储积引起的肝脏疾病。

纤维蛋白原是由肝细胞合成和分泌的一种糖蛋白，是血浆中含量最高的凝血因子，参与凝血和止血、炎症和创伤修复等重要生理过程。纤维蛋白原分子量约为340 kDa，呈三联球形，由α、β、γ 三对不同多肽链组成，分别由FGA、FGB 和FGG 基因编码。(https://www.daowen.com)

肝纤维蛋白原贮积症（Hepatic fibrinogen storage disease，HFSD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于基因突变导致纤维蛋白原在内质网中不能被正确地包装折叠，从而出现异常蛋白在内质网的储积，细胞外分泌缺陷，导致血浆中的纤维蛋白原水平低下。本病主要影响肝脏，大多数患者无症状，可表现为轻至中度肝功异常，少数患者进展到肝硬化。儿童、成年人甚至老年人均可发病。尽管γ 亚基对于维持纤维蛋白原的功能具有重要作用，但大多数患者并未发生严重的出血事件。

本病首先在德国报道，迄今为止，全世界一共报道了17 个家系共27 例患者。多数病例基因突变发生在FGG 基因上[2，3]，按照首先发现先证者所在的城市分别被命名为Aguadilla，Al du Pont，Angers，Beograd，Brescia，Ankara 和Pisa 突变等。本例患者在FGG基因发现携带Aguadilla位点杂合突变，是中国报道的第二例病例。值得注意的是，尽管患儿的母亲和姐姐也携带有（c.1201C ＞T/p. Arg401Trp）杂合突变，但无肝功能和凝血异常临床表现。这种情况在其他的HFSD 家系中亦有发现，提示该患儿的另外一个SNP 位点突变可能起到了协同作用。