乙型肝炎重症化的研究展望
第十二章 乙型肝炎重症化和乙型重型肝炎(肝衰竭)的预后、预防和研究展望
内容提要
1.影响乙型重型肝炎患者预后的主要因素有病因(包括病毒载量、HBeAg表达、基因变异)、患者年龄、伴随疾病、总胆红素、凝血酶原活动度、血清肌酐，宿主的遗传背景与预后的关系近年受到重视。与乙型重型肝炎患者预后相关的指标包括总胆红素、总胆固醇、白蛋白和前白蛋白、肝性脑病、肾脏损害、甲胎蛋白、维生素 D 结合蛋白、血清钠水平、HBeAg表达及基因分型、血糖水平。
2.除经典的总胆红素、凝血酶原活动度、肝性脑病、肌酐水平和AFP为重型肝炎预后的评价指标外，患者临床体征、多项生化指标、凝血因子都对预后评估有参考价值。细胞凋亡、肝脏再生和免疫学指标对预后的评估价值正在积极研究中。预后评估分析系统有MELD、MELD-Na、iMELD、英国皇家学院标准和Child-Turcotte-Pugh评分。
3.乙型重型肝炎的主要死因有感染与全身炎症反应综合征、上消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤。远期预后除与上述因素有关外，还与并发症的发生、类型和严重程度有关。
4.乙型肝炎重症化的预防应从无症状感染者的管理和保健做起，对于CHB患者，严密观察病情、充足的休息、合理的营养、良好的护理和心理指导、预防和去除重症化诱因、正确处理伴发疾病、合理的抗病毒和综合治疗有助于预防乙型肝炎重症化。对已发生重型肝炎者应积极预防和治疗并发症。
5.乙型肝炎重症化的未来展望主要内容：阐明宿主遗传背景，病毒基因型、变异、转录调控，宿主免疫变化与重型肝炎发生的关系；研究乙型重型肝炎血流动力学改变的机制及干预措施；完善乙型肝炎重症化的预测因素和评估模型；探讨最佳的抗病毒治疗方案，确定不同类型人工肝支持疗法的适应对象、治疗时机、疗程及成本效益比；积极开展乙型重型肝炎的细胞治疗研究。
Abstract 12
1.Factors affecting the prognosis of patients with severehepatitis B include those related to the virus (including viral load，HBeAg expression，and gene mutation)，patient age，co-morbidity，TBil，PTA，serum Cr，and thehost genetic background.Indicators associated with the prognosis of patients with severehepatitis B include TBil，total cholesterol，albumin and prealbumin，hepatic encephalopathy，kidney damage，alpha-fetoprotein and vitamin D binding protein，blood sodium level，virus HBeAg expression and genotype，and blood glucose.
2.In addition to TBil，PTA，hepatic encephalopathy，Cr level and AFP as indicators for prognosis of severehepatitis，clinical signs and symptoms，biochemical parameters，and coagulation factors are all valuable in assessment of prognosis.The roles of cell apoptosis，liver regeneration and immunological parameters in assessing patient prognosis are under study.Prognosis assessment analysis systems include MELD，MELD-Na，iMELD，KCC and CTP.
3.The leading causes of death in patients with severehepatitis B include infection and SIRS，upper gastrointestinal bleeding，hepatic encephalopathy，and acute renal injury.Long-term prognosis is also closely related to treatment and complications.
4.Prevention of severehepatitis B should be started in asymptomatic patients.Close observation，sufficient rest，proper nutrition，good care and psychological guidance for CHB patients，preventing and removing exacerbating factors，correctly treating concomitant diseases，reasonable antiviral and comprehensive treatment mayhelp to prevent severehepatitis B.Active prevention and treatment of complications canhelp patients who alreadyhave severehepatitis B.
5.Future studies of severehepatitis B include assessments ofhost genetic background；virus genotype,variation and transcriptional regulation；the relationship betweenhost immune change and severehepatitis B；the mechanism underlying changes inhemodynamics and intervention measures；prediction and evaluation models；optimal antiviral treatment；determining the type，timing and cost-benefit ratio of artificial liver support therapy；liver transplantation and cell therapy.
第一节 乙型重型肝炎(肝衰竭)预后的影响因素、评估指标及判断体系
赵彩彦
第十二章乙型肝炎重症化和乙型重型肝炎(肝衰竭)的预后、预防和研究展望乙型肝炎重症化基础与临床(第2版)长期以来，我国学术界普遍认为，病毒性肝炎肝衰竭即称为重型肝炎。2006年我国首次发布《肝衰竭诊疗指南》，将肝衰竭分急性、亚急性、慢加急性和慢性四型，其主要组成仍为重型肝炎，特别是HBV所致乙型重型肝炎。与其他原因所致肝衰竭相比，重型肝炎临床发病率高且病死率高，以短时间内出现凝血功能障碍、总胆红素(total bilirubin，TBil)显著增高及伴有肝性脑病为特点。急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)、亚急性肝衰竭(subacute liver failure，SALF)与急性重型肝炎(acute severehepatitis，ASH)、亚急性重型肝炎(subacute severehepatitis，SSH)的差异不大，主要差异体现在慢性重型肝炎(chronic severehepatitis，CSH)与慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)及慢性肝衰竭(chronic liver failure，CLF)上。过去认为，CSH是在慢性乙型肝炎(CHB)的基础上发生的肝细胞广泛变性坏死，其预后与肝细胞损伤程度直接相关，而肝细胞损伤不仅与致病因素、肝细胞坏死程度等有关，还与肝细胞的再生程度等有关。近年的研究发现，更多的患者实际上并非在慢性携带的基础上发生CSH，而是在肝硬化基础上发生了急性失代偿(包括ACLF)或慢性失代偿(包括CLF)。因此，影响乙型重型肝炎预后的因素是多方面的。为了建立适合乙型肝炎人群的ACLF诊断标准与预后评价体系，2013年，浙江大学附属第一医院牵头全国13家大学医院肝病中心，首次开展了多中心、前瞻性、大样本的“HBV-ACLF诊断与预后评估的中国标准”研究，系统阐明了HBV-ACLF患者的临床特征，并据此建立了HBV-ACLF诊断的中国标准(COSSH-ACLF)和预后评分系统(COSSH-ACLFs)。为建立统一的国际ACLF诊断与预后评价体系提供新的循证医学基础。此新建的HBV-ACLF诊断的中国标准(COSSH-ACLF)定义如下：HBV-ACLF是一种在HBV感染引起的慢性肝病(包括肝硬化和非肝硬化)基础上，表现为肝功能急性失代偿合并肝脏或肝外器官功能衰竭的一组具有短期高病死率的临床综合征。
一、影响乙型重型肝炎预后的因素
影响乙型重型肝炎患者预后的因素是建立诊断标准的基础，对指导治疗和判断预后具有重要的临床意义，主要包括病毒因素、宿主因素、病情因素。
(一)病毒因素是影响乙型重型肝炎患者预后最重要的因素
我国导致乙型重型肝炎的主要原因是HBV感染，而病毒载量及病毒基因变异等可作为其预后指标。HBV DNA水平和HBeAg的表达对预后的影响正逐渐受到重视。
现有研究已证实HBV DNA水平对慢性乙型重型肝炎患者的结局有预测作用，有研究报道，病死组患者HBV DNA水平高于好转组，慢性乙型重型肝炎的病死组病例中，HBV DNA高复制者占61.26%。另有学者关注到HBeAg对乙型重型肝炎患者预后的影响并进行了研究，发现HBeAg阴性乙型重型肝炎患者预后较HBeAg阳性者差。
同时，国内外研究表明，HBV基因型可能与疾病进程、感染后临床表现、预后和抗病毒治疗应答等密切相关。研究显示，HBeAg阳性CHB患者接受标准干扰素的治疗，A基因型HBV感染患者应答优于其他基因型；另有研究结果表明，B、C基因型HBV感染CHB患者干扰素应答率均不足50%，分别为41％、15％。TDF在不同基因型之间的应答无显著差异；而在接受TDF治疗的HIV/HBV合并感染的患者中，部分患者出现延迟应答，其中多为A基因型。在HBV-ACLF患者中，无论是应用ETV还是TDF，B基因型‘与C基因型相比具有更好的短期抗病毒反应和临床结果。停止抗病毒治疗与病毒复发或恶化及停药复发相关肝衰竭导致的高病死率直接相关。
接受核苷类和核苷酸类抗病毒药物治疗的患者停药后易进展为肝衰竭，且有研究表明，在患者停用口服抗病毒药物后10年的随访期间，多数患者病情加重发生在停药后的4年内。
(二)除病毒之外，宿主因素也是影响乙型重型肝炎预后的主要因素
患者的年龄与预后相关，年龄越大，预后越差，病死率越高。
有众多证据证明了宿主遗传背景在乙型肝炎重症化过程中的重要性。国内王宇明教授团队的研究结果显示，位于6号染色体的HLA-DR区域是主要关联位点，明确了rs3129859与HBV-ACLF显著相关，证实rs3129859是HBV-ACLF的独立危险因素，与CHB活动状态和HBV再激活无关。而IL-10 A-592C和ESR1IVS1 T-401C是与HBV-ALF相关联的调节性SNP(rSNP)。IL-6基因多态性可以作为HBV慢性感染者病情转归的预警指标，研究证实HBV相关肝衰竭患者血清IL-6水平显著升高，而IL-6基因rs10499563、rs2069837、rs2066992、m1524107、rs2069852位点与乙型肝炎肝硬化易感性相关，可以作为HBV慢性感染者病情转归的预警指标。肿瘤坏死因子受体相关因子家族成员相关的NF-κB活化剂(TANK)蛋白多态性位点rs3820998与HBV感染不同临床转归相关。在汉族人群中SNP位点rs3820998与ACLF、HBV相关性肝硬化易感性相关。Toll样受体是天然免疫识别的主要受体，具有连接天然免疫和获得性免疫的桥梁作用。TLR9启动子区的SNPs位点MyD88基因rs7744(A→G)的多态性与肝衰竭的发病存在相关性，携带基因型GG者更容易进展成肝衰竭。伴随疾病：如患者并存糖尿病、高血压、冠心病、慢性肾损伤等其他疾病，则潜在药物性肝损伤、继发感染导致难以控制的不良预后。
(三)病情因素
1.病因与诱发因素
在欧美人群中，ACLF的首要病因基础是酒精性肝硬化，其次为HCV感染，引起ACLF的主要诱因则为细菌感染、脓毒血症。而在我国引起ACLF的首要病因是HBV感染，由HBV感染引起的慢性肝炎和肝硬化是ACLF形成的疾病基础。在乙型肝炎人群中，由各种原因(HBV自发激活、病毒变异及耐药、停药或不规则服药等)引起的HBV再激活是ACLF发生的主要诱因。此外，乙型肝炎重叠甲型或戊型肝炎，合并其他慢性肝病如非酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病等亦比较常见。关于ACLF诱因与预后的联系，国内施毓等针对乙型肝炎、酒精性肝病、丙型肝炎等全病因人群进行诱因特点分析，证实不同诱因引起的ACLF患者短期病死率不同，以感染为主的肝外诱因ACLF患者90天病死率较以HBV再激活为主的肝内诱因ACLF患者明显升高。随后李海课题组证实，对于HBV-ACLF人群，不论是HBV暴发、酗酒或重叠其他肝炎病毒感染，其28天病死率均无差异。欧洲学者Fernandez等指出，由细菌感染引起的ACLF进展为ACLF-2和ACLF-3的发生率显著高于无细菌感染引起的ACLF，且90天累积生存率明显低于后者。
2.器官功能衰竭的分布与预后
欧洲CANONIC研究中，ACLF器官功能衰竭以肾脏(55.8%)和肝脏(43.6%)为主，同时伴有脑、呼吸系统和循环系统等肝外器官功能衰竭。评价其预后的模式有CLIF-C ACLFs、短期(28/90天)病死率和临床等级变化如痊愈、稳定、好转、恶化等。北美ACLF研究指出，肝硬化合并细菌/真菌感染基础的ACLF(I-ACLF)患者，器官功能衰竭以脑衰竭为主(55.7%)，其次为循环系统、肾脏和呼吸系统功能衰竭，无肝脏和凝血功能衰竭的发生；I-ACLF患者的30天生存率随着器官衰竭的个数增加而逐渐下降。而在我国COSSH研究中，HBV-ACLF患者无论是否存在肝硬化基础，均以肝脏和凝血功能衰竭为主，肝外器官如肾脏、脑、肺、循环系统等功能衰竭较少见。与CANONIC研究中的ACLF患者病死率相比，COSSH研究中ACLF-1级28/90天病死率无显著差异(23.2%/35.9% vs. 22.1%/40.7%)，但ACLF-2级和ACLF-3级28/90天病死率均显著升高(60.5%/73.5% vs. 32.0%/52.3%，93.1%/100% vs. 76.7%/79.1%)。
二、乙型重型肝炎预后的评估指标
(一)血生化指标
1.血清总胆红素
肝脏是胆红素代谢最重要的场所，血清总胆红素(TBil)直接反映肝脏功能受损情况，是临床直接评估肝脏功能的重要指标。TBil升高提示肝脏的生理功能发生恶化。在出现乙型重型肝炎时，肝细胞的大量变性和坏死，严重影响肝细胞对胆红素的摄取、转运、结合及排泄，此时血清TBil水平与肝细胞坏死程度成正比。多项研究证实TBil值升高的乙型重型肝炎患者预后较差，也是基于上述原因。
2.血清胆固醇
肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程中具有重要作用，血清中60%～80%的胆固醇来自肝脏。胆固醇为肝脏储备功能的指标，肝细胞严重受损时，胆固醇合成减少，其下降程度与肝功能受损程度成正比，与病死率成正比。
3.血清白蛋白
血清白蛋白(Alb)由肝细胞粗面内质网合成，肝细胞受损严重时，白蛋白合成障碍，血清白蛋白水平逐渐下降，但由于白蛋白半衰期较长(约20天)，治疗中尚需补充白蛋白和(或)血浆，可能影响了白蛋白对于预后判断的意义。前白蛋白(PA)是一种主要由肝脏合成的有较短生物半衰期的血浆蛋白，其血清含量的变化能较敏感而特异地反映肝细胞功能、较好地早期诊断重型肝炎及判断预后，且检验方便、快速，价格低廉，是一项不错的评价指标。
4.血清钠水平
慢性乙型重型肝炎患者在疾病进展过程中极易出现低钠血症。目前临床上认为肝硬化患者血清钠浓度与顽固性腹水、自发性腹膜炎、肝性脑病和肝肾综合征相关。还有学者认为低钠血症应增加为新的终末期肝病模型(MELD)的独立预测因子。这些研究均提示低钠血症是评估肝硬化预后的一项重要指标。有研究表明，血清钠水平的RR仅为0.023，是影响预后的保护性因素，维持血清钠正常水平有可能降低乙型重型肝炎患者的死亡风险。这可能与严重低钠血症导致细胞内外渗透压差加大，诱发或加重脑水肿，使肝性脑病发生率增高和中枢性脑桥脱髓鞘病变有关。中枢性脑桥脱髓鞘病变与低钠血症时补充钠致Na+快速升高有关，病死率很高。值得注意的是，虽然低钠血症、顽固性腹水及急性肾损伤(AKI)三者均可独立存在，但多数患者仍常见相互关联及连续发展(图12-1)。首先，低钠血症可见于近半数失代偿期肝硬化患者，而低钠血症及水钠潴留又成为顽固性腹水和AKI的重要原因；其次，一旦形成顽固性腹水，致使低钠血症及水钠潴留进一步发展，更易形成AKI；最后，AKI作为最终的并发症，发生后反过来导致低钠血症(包括水钠潴留)及顽固性腹水。鉴于AKI的极高病死率，从源头上处理低钠血症是预防顽固性腹水及AKI的关键措施。由此可见，预防低钠血症有可能升高慢性乙型重型肝炎患者的生存率。
图12-1低钠血症、顽固性腹水、AKI之间的关系
低钠血症及水钠潴留可成为顽固性腹水及AKI的重要原因，顽固性腹水也可致使低钠血症及水钠潴留进一步发展，形成最终的并发症AKI；AKI发生后反过来导致低钠血症(包括水钠潴留)及顽固性腹水。
5.血糖水平
肝脏是维持体内血糖平衡的重要器官，具有糖原合成、分解和糖异生的功能。乙型重型肝炎时，肝细胞大量坏死，肝脏对胰岛素的灭活功能减弱，血中胰岛素水平相对升高，出现低血糖。患者空腹血糖水平与乙型重型肝炎临床分期密切相关，临床分期越晚，低血糖发生率越高；空腹血糖水平越低，血清TBil峰值越高，PTA谷值越低，表明疾病越严重；同时，空腹血糖水平与预后密切相关，患者空腹血糖水平越低，临床好转率越低，预后越差。上述研究结果充分展示了检测空腹血糖对了解慢性乙型重型肝炎患者肝脏的储备功能、早期评价其预后具有重要的临床意义。
(二)病毒学指标
HBV DNA载量和HBV 血清学标志物(HbsAg/HbeAg/HbcAg抗原抗体系统)的定量变化，特别是应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗后的动态变化与预后有密切关系。HBV前C区或核心区启动子变异，是HBeAg阴性CHB重症化的主要机制。
(三)其他血液学指标
1.甲胎蛋白
对甲胎蛋白(AFP)在判断乙型重型肝炎患者预后中作用的研究仍在不断深入之中。AFP是一种糖蛋白，主要在人胚胎的肝脏内合成，随着年龄增长，AFP含量降低。然而，在病毒性肝炎患者血清中，AFP含量常不同程度增高，提示受损伤的肝细胞再生呈幼稚化，具有重新分泌AFP的能力。因此，在乙型重型肝炎中，AFP被认为是肝细胞再生的指标。一项前瞻性研究发现，在住院后3天内出现AFP水平升高者多预后较好，可能与AFP水平升高提示肝细胞再生旺盛有关。慢性重型肝炎的病理基础是肝细胞广泛变性坏死，导致肝衰竭，而患者肝脏的再生能力决定其预后的好坏。大多数乙型重型肝炎患者随着肝细胞功能的恢复，其AFP水平可恢复正常，提示患有乙型重型肝炎时AFP水平的升高是暂时的。如果肝功能恢复后，AFP水平仍居高不下，应高度警惕肝癌的可能性，特别是有慢性HBV感染和肝硬化基础的患者，因为AFP也是原发性肝癌的一个灵敏指标。
2.凝血因子
肝脏是凝血酶合成的中心，绝大多数凝血因子(如Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅹ因子等)在肝内合成。因此在乙型重型肝炎患者中，肝实质大片坏死，肝脏合成凝血因子减少而消耗增多，导致凝血酶原时间延长，PTA下降。乙型重型肝炎时，凝血因子早期大量减少，凝血因子Ⅶ和Ⅴ的减少最快。原因可能为乙型重型肝炎时肝细胞的急性严重损伤导致合成减少和这些因子的半衰期较短，从而导致了凝血功能障碍的快速发展(表12-1)。实验室常使用凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)来评价ALF患者的出血倾向和危险度。使用国际标准化比值(INR)来衡量PT时，INR≥1.5可作为ALF的重要诊断和预后指标之一，当INR≥2.5时，预后一般较差。有研究表明，通过综合性Logistic回归分析，年龄大于40岁、有全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及PTA≤10%的肝衰竭患者会有较高的致死性危险。
表12-1肝脏合成的凝血因子的半衰期
凝血功能障碍是乙型重型肝炎(肝衰竭)的重要诊断和预后指标，因此对参与凝血的一些重要因素进行监测可对疾病预后起到很好的预警作用。血小板是凝血功能的重要参与成分，在肝功能障碍时，血小板数量和功能都会有一定的改变。血小板生成素(TPO)主要在肝脏合成，在乙型重型肝炎时，TPO合成减少，影响血小板计数。Chan等研究表明，在没有发生肝性脑病的慢加急性乙型重型肝炎患者中，只有血小板计数≤143×109/L和血清总胆红素＞172μmol/L可作为病死率的独立预测因素(表12-2)。同时存在低血小板计数和高胆红素血症的患者病死率为69%，而只有低血小板计数或高胆红素血症的患者病死率分别为11%和13%，两者均缺如的患者病死率为0。其他研究者也对有肝硬化和肝功能异常基础的乙型重型肝炎患者队列进行了相应研究和分析，较好地验证了上述结果。
表12-2慢加急性乙型重型肝炎病死率独立预测因素
3.Gc蛋白
Gc蛋白又称维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)，是一种α球蛋白，是由肝实质细胞分泌的约55 kDa的蛋白质，在血清中含量丰富，具有多项生理功能，它不仅结合维生素D并清除肌动蛋白，还增强 C5对中性粒细胞等炎性细胞的趋化活性，并且激活巨噬细胞，调节破骨细胞活性及运输脂肪酸和内毒素，还可能参与病毒感染过程。Gc蛋白直接由肝细胞产生，它的变化反映肝功能及肝坏死情况，所以Gc蛋白作为反映肝细胞坏死程度、肝脏储备能力的指标，对评估重型肝炎患者的预后和转归有重要参考意义，是目前比较准确可靠的单因素分析指标。一定范围内的Gc蛋白减少可引起肌动蛋白在血管内沉积，从而导致多器官功能衰竭。因而Gc蛋白也可能成为衡量ALF多器官功能衰竭状态的有用指标。
4.尚在研究中的预后指标
肝细胞凋亡或坏死相关标志物(如凝溶胶蛋白、M65/M30抗原、细胞色素C等)，肝细胞增殖、再生相关标志物如卵泡抑素/激活素A值(F/A value)、衰老标记蛋白30(senescence marker protein 30，SMP30)、干细胞因子(stem cell factor，SCF)、血小板生成素(thrombopoietin，TPO)，有可能与肝衰竭的预后相关。免疫相关生物标志物：在肝衰竭时，患者肝组织常有大量单核-巨噬细胞(肝内为Kupffer细胞)浸润，Kupffer细胞可吞噬凋亡的肝细胞，分泌、释放TNF-α、白细胞介素及干扰素，加重炎症反应。一些反映单核-巨噬细胞功能状态的免疫指标CD163及CD154、CD163、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)及其他生物标志物如microRNAs(miRNAs)、S100 b、肌钙蛋白I等也显示了对肝衰竭预后的潜在判断价值。
(四)并发症
1.肝性脑病
肝性脑病(HE)是肝功能不全时出现的一种神经精神综合征，可发生于乙型重型肝炎和肝硬化时。乙型重型肝炎患者易在上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量放腹水、低钾血症等诱因下发生肝性脑病，其后果十分严重，临床上多将肝性脑病与凝血酶原时间延长一起作为ALF的诊断标准，也是乙型重型肝炎时不良预后的重要指标。并发肝性脑病的乙型重型肝炎患者预后通常较差，极易死亡，因此临床上也十分重视对肝性脑病的预防和治疗。
2.急性肾损伤(AKI)、肝肾综合征(HRS)
进展性血管扩张(包括内脏和系统)是肝硬化的重要病理生理表现，内脏和全身性的动脉扩张导致有效动脉血流量下降(相对血容量不足)和神经内分泌系统激活，相对血容量不足最初导致水钠潴留(腹水形成)，增加了血管内容量和心输出量。随着肝硬化的进展，血管扩张恶化及血管收缩系统激活导致了血管收缩和肾血流量减少。此外，增加的心输出量不足以维持灌注压(高输出性心力衰竭)，进一步造成肾血流量减少和肾衰竭，最终造成急性肾损伤(AKI)，其中包括肝肾综合征(HRS)。HRS是机体内环境紊乱和血流动力学异常的临床表现，是终末期肝病最严重的并发症，一旦出现，预后极差。约半数乙型重型肝炎患者有出血、放腹水、大量利尿、严重感染等诱因，主要表现为少尿或无尿、氮质血症、电解质紊乱。其发病机制未完全明了，多数学者认为是一种功能性改变。一旦发生HRS，患者的平均中位生存时间就只有3个月。同时，高的MELD评分和1型HRS多提示患者预后极差。未得到及时治疗的1型HRS患者中位生存时间仅1个月左右。AKI与HRS的差异如下：①HRS是肝硬化伴腹水，Cr＞133μmol/L(15mg/L)，且排除肝病本身以外的因素(如利尿药、休克、肾毒性药物等)的影响；②AKI是肌酐(Cr)突然增加26.4μmol/L及以上，或较基础值升高50%及以上(达到基线值的1.5倍)，不用排除其他因素的影响(是否为容量反应性)，因而包含HRS；③HRS的诊断看似容易，实则困难，这是因为要排除肝外因素并不容易，而AKI的诊断不难，但在具体处理上须区别病因。由此看来，设立AKI诊断标准的意义是突出实用性。因此，在临床上重视对AKI的预防和治疗，有利于延缓病情进展。
针对乙型重型肝炎研究的Meta分析(纳入病例2429例)发现，TBil、凝血酶原活动度(PTA)、肝性脑病、Cr和AFP在各自独立的研究中，生存组和死亡组之间均存在差异，提示这些指标可作为乙型重型肝炎的预后指标使用(表12-3)。
表12-3生存组与死亡组TBil、PTA、AFP、Cr和肝性脑病对比后结果分析
三、乙型重型肝炎预后评估分析系统
由于乙型重型肝炎患者常见强烈的免疫反应而造成大量肝细胞坏死，故其病死率较高。根据疾病的严重程度可采取内科综合、人工肝支持及肝移植治疗，早期判断预后对指导临床选择治疗方法和时机至关重要。不同的国家相继采用了MELD和英国皇家学院评分系统来对肝衰竭进行评估。其中，MELD评分主要用于判定患者是否需要接受肝移植及其优先顺序。国内外肝衰竭预后影响因素一直是研究的热点问题，然而因其病因存在全球地域性差异，病因不同，其预后影响因素也存在差异，在国外主要是对乙酰氨基酚的过度使用所致ALF，而在我国肝衰竭的主要病因是HBV感染。预后影响因素多，单因素评价指标的预测价值有限，应用多因素预后评分模型有助于更准确地判断患者的临床转归。近年来，肝衰竭预后评估相关文献层出不穷，现对乙型重型肝炎(主要是ACLF)预后评分模型的研究进展总结如下。
(一)MELD及其衍生评分系统
终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)主要采用TBil、INR和Cr指标及病因等来评价终末期肝病。其计算公式为R=0.378×ln［胆红素(mg/dL)］+1.120×ln(INR)+0.957×ln［肌酐(mg/dL)］+0.643×病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，其他原因为1)。后为计算方便，Kamath等将公式改良为R=3.8×ln［胆红素(mg/dL)］+11.2×ln(INR)+9.6×ln［肌酐(mg/dL)］+6.4×病因(胆汁淤积性或酒精性肝硬化为0，其他原因为1)。其R值越高，风险越大，生存率越低。MELD评分给肝衰竭患者提供了一个有效的评价指标。另有学者研究证实，血清钠可反映门静脉高压的严重程度，是引起肝衰竭患者合并肝肾综合征等众多并发症，甚至死亡的重要因素，且越来越多的学者已经意识到血清钠对肝硬化患者预后评估的重要性，于是将MELD联合血清钠定义新的评分公式。其MELD-Na计算公式为MELD-Na分值=MELDs+1.59×［135-血清钠(mmol/L)］。其中Na+浓度大于135mmol/L者按135mmol/L计算，小于120mmol/L者按120mmol/L计算。研究显示MELD-Na比MELD可以更好地预测终末期肝病患者的预后。2007年，Luca等又将年龄和血清钠结合提出iMELD，其公式为iMELDs=MELDs+0.3×年龄-0.7×血清钠+100。研究显示，在原始MELD公式中加入年龄和血清钠可增强其预测能力。MELD、MELD-Na及iMELD评分系统均未包括任何一种并发症。众多文献均已证明是否行抗病毒治疗也是肝衰竭结局的独立预测因素。因此，临床医师在临床上对肝衰竭患者预后的判断，可以MELD为主，以MELD-Na及iMELD作为补充，结合临床的实际情况(如有无并发症、是否行抗病毒治疗等)，来对患者的预后做出较准确的判断。
(二)英国皇家学院标准
英国皇家学院标准是欧洲应用较广的临床预后标准之一。主要还是用于ALF的预后评估，对亚急性、慢性和慢加急性肝衰竭(包含乙型重型肝炎)并不适用。
(三)Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分
CTP评分也是临床上常用的对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评分的方式，该标准最早由Child和Turcotte提出，后Pugh提出用肝性脑病的有无及程度代替一般状况，即现在常用的CTP评分。CTP评分中最低计分为5分，最高计分为15分，从而将肝脏储备功能分为A、B、C三级(表12-4)，这个标准主要应用于肝硬化患者，由于我国的乙型重型肝炎多在慢性肝炎基础上发生，多有肝硬化基础，因此采用这个标准可以为临床诊治和预后提供一定参考。然而，CTP评分也存在以下不足之处：①它的主要适用对象是肝硬化患者，5个指标中2个(腹水和肝性脑病)的评分受主观因素和治疗的影响，很难标准化；②不能区分异常和显著异常的实验室指标的意义，被称为高限效应(ceiling effect)；③客观指标如白蛋白和 PTA在不同实验室亦可有误差；④评分过于集中，最低分与最高分之间只差10分，很多患者病情不同而得分相同。尽管如此，CTP评分预测病死率的敏感度约为78%，特异性约为83%。CTP评分等预后判断系统用于肝衰竭时，其准确性显著下降，即同样分数的肝硬化患者与乙型重型肝炎(肝衰竭)患者预后可能完全不同。然而，我国多是慢性乙型肝炎或肝硬化基础上的肝衰竭，故CTP评分更适合用于我国患者肝功能储备的评估，且其具有使用方便的优点。在临床上，特别是MELD与CTP评分联合使用，对判断患者肝脏功能和预后有十分重要的意义和实用性。
表12-4CTP评分标准
(四)序贯器官功能衰竭估计(sequential organ failure assessment，SOFA)评分及其衍生评分
SOFA评分由1994年欧洲重症监护学会制定，涉及肝脏、肾脏、凝血、呼吸系统、循环系统和神经系统，能够全面有效地评估患者器官功能衰竭的严重程度，评分＞12提示预后欠佳。Agrawal 等应用SOFA评分预测ACLF患者预后，发现SOFA评分有较高的临床预测价值(AUC=0.843)，其准确性高于MELD评分。SOFA评分也存在一定的局限，其应用血小板计数来评价凝血功能，而肝衰竭患者的凝血功能改变以凝血因子减少为主。此外，评价神经系统的格拉斯哥昏迷量表存在主观性，且受药物影响。2013年，欧洲肝脏研究学会肝衰竭合作组在SOFA评分的基础上提出CLIF(chronic liver failure)-SOFA评分，将评价凝血功能的指标改为INR，神经系统的评定由格拉斯哥昏迷量表改为HE分级(表12-5)。CLIF-SOFA评分可较好地评估ACLF患者病情，当评分>10时，其预测短期病死率的敏感度为72%，特异度为71%。但由于CLIF-SOFA评分纳入指标较多、计算复杂，Jalan等在2014年提出简化的CLIF-SOFA评分，即CLIF-C器官衰竭(organ failure，OF)评分，该评分预测病死率的价值与CLIF-SOFA评分相当(表12-6)。考虑到年龄及WBC对预后的影响，Hernaez等在CLIF-C OF评分的基础上建立了CLIF-C ACLF评分，计算公式为CLIF-C ACLFs = 10×［0.33×CLIF-C OFs+0.04×年龄+0.63×ln(WBC)-2］。该评分不仅评估了肝外器官损伤及循环系统衰竭对预后的影响，还纳入了反映炎症严重程度的WBC，对患者28/90天病死率预测准确性较MELD、MELD-Na和Child-Pugh评分提高了25%～28%，同时第3～7天和第8～15天较诊断为ACLF时的CLIF-C ACLF评分更能预测短期死亡情况。但由于该研究纳入人群主要为酒精性及HCV感染的肝硬化人群，故CLIF-C ACLF评分不适合东方HBV-ACLF患者。
表12-5CLIF-SOFA 评分
（五)中国乙型重型肝炎研究组(Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B,COSSH)-ACLF评分
近期，Ｗｕ等通过分析来自我国13家医院的1322例乙型重型肝炎患者的临床资料，提出对于慢性乙型肝炎患者，无论是否有肝硬化，只要合并TBil≥12mg/dL及INR≥1.5，均应诊断为ACLF，该诊断标准有助于发现早期肝衰竭患者。通过多因素分析，研究者发现CLIF-SOFA评分、年龄、INR及TBil水平这4个指标联合可更好地判断HBV-ACLF患者预后，因此提出了简化的CLIF-SOFA评分，即不包含INR及TBil水平的HBV-SOFA评分(表12-7)。该研究团队随后在HBV-SOFA的基础上建立了COSSH-ACLF评分，计算公式为
COSSH-ACLFs=0.741×INR+0.523×HBV-SOFAs+0.026×年龄+0.003×［TBil(mg/dL)］
表12-7HBV-SOFA评分
COSSH-ACLF评分可准确预测HBV-ACLF患者3个月内病死率，且其预测能力明显优于CLIF-C ACLF评分(AUC：0.828 vs. 0.77)。COSSH-ACLF评分是基于前瞻性、大样本、多中心研究建立的预测评分模式，相较CLIF-C ACLF、CLIF-C OF、MELD、MELD-Na和Child-Pugh等评分，其预测HBV-ACLF短期病死率的敏感度和特异度最高，当然未来仍需要更多的扩大验证。宁琴教授团队构建了ACLF同济预测模型(TPPM)，并对283例HBV-ACLF患者的预后进行预测效能评价，TPPM预测4、12周病死率的AUC值均优于MELD评分。当以0.22为截断值时，TPPM预测HBV-ACLF患者12周病死率，阳性预测值为49.66%，阴性预测值为89.55%。TPPM被亚太肝脏研究学会ACLF专家共识推荐为评价ACLF预后的诊断模型。
各指标与不同预后评价体系的关系及各预后评价体系的特点和适用人群总结如表12-8、表12-9所示。
四、乙型重型肝炎的致死因素
乙型重型肝炎(HBV所致肝衰竭)是肝衰竭的一种，具有临床症状重、病死率高的特点。肝脏是人体多种重要生理活动的中心，肝衰竭时肝脏的损伤会影响多个系统的正常功能。因此临床对重型肝炎的致死因素十分关注，希望通过对致死因素的研究和预防来提高发病时的生存率和改善患者预后，甚至为肝移植治疗赢得宝贵时间。
(一)细菌感染与全身炎症反应综合征
细菌感染是肝衰竭，特别是慢性肝衰竭的常见并发症，尤其在失代偿期肝硬化患者中更常见。患者感染后病情可急剧恶化，带来高病死率，尤其是有慢性肝硬化基础的肝衰竭患者。而肝硬化患者容易发生细菌感染，与细菌移位增加和单核-巨噬细胞功能下降有重要的关系，而慢性乙型重型肝炎伴有腹水时，发生自发性细菌性腹膜炎的风险增加。严重细菌感染时，许多针对细菌的促炎和抗炎物质及促凝和抗凝物质被释放，其中大量的促炎细胞因子可能在肝衰竭中起重要作用。促炎细胞因子会诱导产生一氧化氮(NO)合酶，从而产生大量NO，而NO是一种强效血管舒张物质，是后续组织灌注不足的关键介质，也是肝衰竭时并发致死性休克和HRS的重要原因之一。因此严重细菌感染的出现是乙型重型肝炎患者的一个重要致死因素。
(二)上消化道出血与肝性脑病
上消化道出血是肝硬化门静脉高压的一个常见危险并发症。在我国，乙型重型肝炎患者多在慢性肝炎和肝硬化基础上发生肝衰竭。门静脉高压导致的胃底和食管静脉曲张，慢性肝病和肝衰竭时出现的凝血功能紊乱，都是引起上消化道出血的常见原因。作为一个内科危险急症，上消化道出血带来的对乙型重型肝炎患者的致死影响并非只是大量失血，它还是肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)的一个重要诱发因素。HE是一种神经-精神症状，其诱发因素和条件十分复杂(图12-2)，可发生于慢性和急性肝病过程中，特征为不同程度的认知和行为障碍，与INR一起作为乙型重型肝炎的预后判断指标。HE也是乙型重型肝炎的一个重要致死并发症，严重的HE会导致患者出现意识不清，不配合治疗甚至出现昏迷，导致死亡。
图12-2肝性脑病(HE)的诱发因素
(三)急性肾损伤
急性肾损伤(AKI)是指肾功能在48h内迅速减退，血清肌酐升高绝对值大于等于26.4μmol/L，或较基础值升高50%及以上(增至1.5倍)；或尿量小于0.5mL/(kg·h)超过6h。传统上，AKI分为以下三类：①肾脏灌注不足导致的肾前性氮质血症、无肾小管或肾小球病变；②肾小管上皮细胞坏死(局部缺血或中毒)、肾小球肾炎或间质性肾炎所导致的肾实质衰竭；③尿路梗阻引起的肾盂积水所导致的肾后性肾衰竭。肝硬化患者可能发展为任一类型的AKI。肝硬化时门静脉高压引起全身的血管扩张，多种因素也参与了这一复杂的过程，其中主要归因于NO的过度产生。血管扩张可导致有效血容量减少(相对血容量不足)，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神经系统激活，非渗透性的血管加压素释放等。相对血容量不足导致水钠潴留(腹水形成)，增加了血管内容量和心输出量。随着肝硬化的进展，血管扩张恶化和血管收缩系统的激活导致肾血管收缩和肾血流量减少。此外，与高心输出量综合征的其他情况相似，心脏不足以维持灌注压(高输出性心衰竭)，进一步造成了肾血流量降低和AKI。有学者认为交感神经系统激活造成了肾自动调节曲线右移，使肾血流量依赖于肾灌注压，这进一步造成了AKI的发展。AKI是重型肝病的严重并发症，一旦发生，治疗困难，病死率高。肝肾综合征(HRS)又称为功能性肾衰竭，是指重型肝炎患者体内代谢产物的损害、血流动力学的改变及血流量的异常，导致肾血流量的减少和滤过率降低，而其肾脏并无解剖和组织学方面的病变。因此，AKI诊断的设立更有利于重型肝炎严重并发症的处理。
五、远期预后探讨
影响慢性乙型重型肝炎预后的因素多样且复杂，在临床表现的基础上结合大量的实验室检查综合分析，对这些指标进行动态监测，才能更准确地评估慢性乙型重型肝炎患者病情的严重程度及预后。过去对抗病毒治疗的意义估计不足。
乙型重型肝炎预后也与并发症的发生、类型和严重程度有密切关系。并发症越多，程度越重，则预后越差。肝性脑病既是乙型重型肝炎的主要临床表现，也是直接导致患者死亡的原因之一。肝肾综合征是乙型重型肝炎晚期的严重并发症，一旦出现，预后极差。上消化道出血是由患者血液中血小板数量减少和血浆中肝脏产生的凝血因子水平下降所造成的严重并发症，上消化道出血后，有效血容量降低，心、脑、肝、肾等重要器官进一步缺血、缺氧，含氮物质量急剧升高，从而加重或诱发肝性脑病、肝肾综合征，促使病情进一步恶化。并发症的有无及类型和严重程度是影响慢性乙型重型肝炎预后的重要因素，因此在救治慢性乙型重型肝炎患者的过程中，除了要注意内环境稳定、代谢平衡，支持治疗与抗感染、抗病毒治疗并重外，还要积极防治各种并发症。
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第二节 乙型肝炎重症化的预防
杨道锋 王鸣
乙型重型肝炎病情严重，发展迅猛，虽经多年攻关，在其发病机制和治疗方面均取得了长足的进展，但目前临床上缺乏特异、有效的治疗方案和干预手段，病死率仍居高不下。因此积极预防乙型重型肝炎即乙型肝炎重症化十分重要。然而HBV感染后自然史复杂，重症化的发生难以预测，因此重症化的防治既包括病情非活动期的管理和保健，也包括病情活动期的积极干预，对于已发展为重型肝炎者应尽一切可能防止并发症的发生，以降低病死率。
一、免疫耐受期和非活动期的管理和保健(Ⅰ级预防)
婴幼儿期HBV感染的自然史从免疫学的角度一般可人为划分为四个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动期(又称低复制期)和再活动期。新生儿时期感染者仅少数(约5%)可自发清除HBV，而多数经历较长的免疫耐受期后进入免疫清除期，但青少年和成年期感染者多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，其中的大部分(90%～95%)可自发清除HBV，少数(5%～10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)。预防或减少患者从免疫耐受期进入疾病活动期(CHB)，可降低患者发展至终末期肝病和发生重症化的风险，因此可以作为预防乙型肝炎重症化的Ⅰ级预防。
处于免疫耐受期和非活动期的HBV感染者，由于无肝炎临床表现，往往缺乏对疾病的重视。部分感染者在某些诱因作用下可能进展至免疫清除期，导致肝炎发生，甚至直接进展为重型肝炎。免疫耐受期患者病毒复制能力强，虽然肝脏炎症及纤维化均呈静止状态，但仍有轻度的肝脏炎症及纤维化存在。且有研究表明，未经治疗的免疫耐受期的乙型肝炎患者发生HCC和死亡/肝移植的风险高于免疫清除期的乙型肝炎患者。因此免疫耐受期也需要引起足够重视，针对该期患者的主要管理措施如下。
1.定期复查
非活动性HBsAg携带状态有发展成CHB的可能，且长期随访仍有发生HCC的风险，因此应定期复查。根据我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》，对于处于HBV携带状态的患者，应每6～12个月进行血常规、血生化、病毒学、AFP、肝脏彩超、无创肝纤维化等检查，必要时行肝活检。在随访中一旦发现病情活动，且有抗病毒治疗指征，应及时启动抗病毒治疗。
2.饮食及生活方面
耐受期患者的饮食并无特殊限制。Freedman等报道红色肉类如猪肉、牛肉等可以增高慢性肝炎发病率，可能促进慢性肝病的进展，而白色肉类如鱼肉、鸡肉等可以降低慢性肝炎发病率，具体机制不清楚，因此HBV感染者建议避免过量摄入红色肉类。另外保证充足的休息，减轻压力，调整心态，乐观面对工作、生活及挫折都是该期患者应该做到的。
3.禁烟酒
吸烟与乙型肝炎关系密切，烟草烟雾中的芳香胺可能导致肝癌的发生。我国一项基于2011例肝癌及7933例健康对照者的病例对照研究证实了吸烟与肝癌风险之间呈正相关。同时，Xiong等的最新队列研究表明，吸烟可加速男性乙型肝炎患者肝纤维化的进展并延缓治疗后肝纤维化的消退，建议CHB患者戒烟。Iida-Ueno等的相关研究表明，大量饮酒会明显加速肝病向肝硬化甚至肝癌进展，其风险是不饮酒乙型肝炎患者的1.3～8.4倍。此外，酗酒可能会影响CHB患者对干扰素-α治疗的应答，并会增加经NAs治疗后低HBV DNA水平患者发生HCC的风险。因此HBV感染者建议禁酒。
4.忌乱投医
不听信广告，不盲目就医，勿乱服所谓“保肝”药，避免“保肝”药对肝脏的损伤。
5.加强乙型肝炎知识的普及和宣传
社会心理负担过重是CHB发病及复发的诱因之一，因此需对HBV携带者普及和宣传关于乙型肝炎的基本知识，引起他们足够的重视，同时应该向公众普及乙型肝炎基本常识，避免对乙型肝炎患者的歧视以减轻乙型肝炎患者的精神压力。
二、免疫清除期和再活动期的处理(Ⅱ级预防)
患者处于免疫清除期时，肝组织中度或严重坏死，肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭；病毒载量的突然变化也可能激发强烈的免疫应答和免疫清除，从而引发重型肝炎。部分处于免疫清除期和再活动期的患者，肝功能轻或中度异常，无明显肝炎临床症状，往往容易忽视病情，不及时就诊或依从性较差，导致疾病进行性进展，从而促使重型肝炎的发生。积极合理地处理CHB免疫清除期和再活动期的患者是防止乙型肝炎重症化的关键。措施应涉及与疾病康复和进展相关的所有方面，主要包括严密监测病情变化、注意休息和饮食、给予护理和心理指导、去除诱因、合理地进行抗病毒治疗、合理综合治疗，下面就这六个方面进行详细的讨论。
(一)严密监测病情变化
CHB免疫清除期和再活动期患者在抗病毒或综合治疗过程中，应严密监测病情变化，以防止CHB重症化，临床医师需留意病情变化加重的信号。
(1)症状突然加重：乏力、食欲减退、恶心、厌油、腹胀等症状加重，出现频繁呕吐，少尿或无尿，精神逐渐变差等。
(2)出现重型肝炎的体征：皮肤、巩膜黄染迅速加深，肝浊音界明显缩小，腹部出现压痛或反跳痛，腹部叩诊移动性浊音阳性，有中毒性鼓肠表现等。
(3)实验室检查：各生化指标、凝血功能指标较前恶化，如ALT、AST、TBil、DBil、Cr、尿素氮升高，电解质紊乱，严重低钠低氯血症，白蛋白、总胆固醇、PTA等明显下降，PT延长，国际标准化比值(INR)升高等。
(二)注意休息和饮食
1.休息
对于CHB免疫清除期和再活动期出现肝功能不良的患者，休息可以改善肝脏微循环，利于肝细胞生长，从而促进疾病的康复，防止CHB向重症化转变。有研究表明，人在直立体位时肝血流量比卧位时减少40％，而下床活动时肝血流量比卧床时甚至可减少80％～85％。肝血流量减少时，肝细胞得不到充分的营养和氧分，肝内糖原及蛋白质分解增加，乳酸等代谢产物也增加，这些代谢产物都要通过肝脏解毒，增加了肝脏负担。因此CHB肝功能不良患者以卧床休息为主，待肝功能恢复后逐渐增加活动。
2.饮食
CHB患者以清淡、易消化即高碳水化合物，低脂、适量蛋白质饮食为主，具体要求如下。
(1)患者每天能量摄入量为2000～2500 kcal，食物应易于消化，不过分强调高营养。蛋白质饮食中动物蛋白和植物蛋白要合理搭配，以提高蛋白质的利用率，保证氨基酸的充分吸收和利用，成人蛋白质需求量为0.8～1.2 g/(kg·d)，儿童、孕妇、乳母、营养不良或伴有慢性消耗性疾病者可增至1.5～2.0 g/(kg·d)。若有血氨升高，应适当控制蛋白质摄入量。
(2)维生素及微量元素摄取：食物中必须含有丰富的B族维生素、维生素A、维生素C和维生素D，有研究表明维生素D对肝硬化患者有利，它的缺乏与重型肝炎具有相关性。
(3)合理安排膳食：乙型肝炎患者消化功能较弱，建议少食多餐，忌暴饮暴食。
(4)饮食禁忌：酒对肝脏有直接损害作用，乙型肝炎患者饮酒会使病情进一步加重，建议戒酒。民间用酒泡中药治疗肝病的土方应予以纠正。中医认为肝病忌辛，应少食用辛辣刺激性食物。有研究表明，吸烟在抗病毒治疗期间可加重肝纤维化并延迟纤维化消退，故建议禁烟。
3.营养评估
对142 例CHB患者的静息能量消耗(resting energy expenditure，REE)的研究发现，CHB患者营养不良发生率为14.10%，其中15.49%的患者呈高代谢，47.18%的患者呈正常代谢，37.33%的患者呈低代谢。因此在CHB急性发作期和病情进展阶段应进行营养评估。已发生肝硬化患者，营养不良发生率很高，更需要进行营养评估和营养支持治疗，具体可参考相关指南。
(三)给予护理和心理指导
良好的护理和积极的心理指导对防止病情加重和促进患者恢复有重要意义。对患者的护理和心理干预应做到以下几点。
(1)定期随访：通过各种联络方式提高患者依从性，同时让患者充分认识、了解及掌握CHB相关知识，从而使患者积极配合临床治疗。
(2)心理指导：合理运用沟通技巧，鼓励患者积极面对CHB，减轻疾病带给患者的思想压力和负担，积极与患者家属、朋友沟通，为患者赢得家庭关怀及社会支持。
(3)对患者进行健康教育：合理饮食和科学作息、心理状态调整、坚持用药及复查，不擅自减药及停药、不盲目投医吃药，注意预防各种并发症。调查发现，部分患者因受到不科学的广告误导而延误病情，健康教育可以帮助患者走出用药的误区。
(四)去除诱因
CHB患者在疾病进展期或恢复阶段，由于受到各种内、外环境因素的影响，病情进一步发展，从而导致重型肝炎的发生。导致CHB重症化的诱因很多，主要包括细菌感染、上消化道出血、药物、腹泻、酒精、HEV重叠感染，另有研究报道，引起慢性重型肝炎的诱因还包括劳累、合并甲亢、妊娠、引产、肥胖等。应采取有效措施去除导致CHB重症化的诱因，减少肝衰竭的发生。
1.防止继发或重叠感染
(1)防止细菌及真菌感染：由于CHB患者机体免疫功能下降，极易合并各种细菌及真菌感染，一旦感染，可促进肝病进展，甚至诱发重型肝炎，因此需预防细菌及真菌感染。具体措施如下：保持室内环境和空气清洁；严密消毒隔离，尽量避免有创性操作，必须行有创性操作时严格执行无菌技术；严格掌握抗菌药物剂量、治疗疗程及给药途径，在大量使用抗菌药物时需防止真菌感染；加强基础护理，防止口腔、泌尿系统、皮肤感染；避免不洁饮食。(https://www.daowen.com)
(2)防止其他嗜肝病毒重叠感染：HBV可重叠HAV、HCV、HDV、HEV、CMV、EBV等感染；近年来HBV和HEV重叠感染较多见，是导致乙型肝炎重症化的重要诱因。研究表明HBV和HEV重叠感染明显比两种病毒单一感染的重型肝炎病死率高；另外HBV和HCV重叠感染时，HCV可促进乙型肝炎向慢性化、重症化方向发展，HBV和HCV重叠感染组比HBV单独感染组有较高的重型肝炎发生率(其分别为62.5%和27.1%)。
①防止HBV和HAV或HEV重叠感染：对HAV易感的CHB患者，可注射甲型肝炎疫苗，特别是牲畜可成为某些特殊人群感染的重要传染源。食用未烹饪且有感染的猪肉产品也是一个重要的感染途径。此外，HEV感染猪粪便可污染蓄水池、河流，因此，食用此类地区所产贝类、水果等人群均有感染HEV的可能。2018年版《ESAL戊型肝炎病毒感染临床实践指南》明确指出免疫力低下的个体和慢性肝病患者应避免食用未煮熟的肉(猪肉和鹿肉)和贝类等。
②防止HBV和HCV重叠感染：防止HCV感染包括一级预防和二级预防，一级预防主要筛查血液制品、器官和组织捐献者有无HCV感染。二级预防包括检验高危人群、治疗已感染的患者、努力降低肝脏感染风险和治疗HCV感染患者的其他慢性疾病、对健康人群进行教育等。HCV和HBV传播途径相同，CHB患者是HCV感染的高危人群，应对CHB患者进行常规HCV感染的筛查。
2.避免使用对肝脏有损伤的药物
绝大多数药物的代谢在肝脏中进行，同时肝脏的病理生理改变影响药物的代谢、疗效和毒副作用，因此肝脏更易受到药物的损害。随着药物种类的不断增多，药源性肝损害的发生率也相应增高。因而由药物诱发乙型肝炎重症化的发生率也日趋增高，如异烟肼和利福平等抗菌药物、抗肿瘤药物、烷化剂、解热镇痛消炎药、他汀类调脂药等，具体可参考本书第六章第五节 。其中，酪氨酸激酶抑制剂(如索拉非尼、乐伐替尼、达沙替尼等)、利妥昔单抗、贝伐珠单抗等常见的分子靶向治疗药在抗肿瘤的同时除了药物本身潜在的肝毒性外，还易致患者HBV再激活，最终发展为肝衰竭。除此以外，免疫检查点抑制剂，如CTLA-4 抑制剂与PD-(L)1单克隆抗体虽具有较好的疗效，但其仍可引起肝功能受损，通常表现为免疫介导性肝炎。
3.正确应对伴随的其他疾病
(1)糖尿病：糖尿病尤其是未得到控制的糖尿病，与乙型肝炎重症化紧密相关。有研究报道糖尿病是晚期肝病的一个独立危险因素。对于CHB合并糖尿病的患者，密切监测血糖水平和积极抗病毒治疗有利于降低肝硬化、肝癌、肝衰竭等严重并发症的发生率和死亡率。①乙型肝炎相关性糖尿病患者首先要治疗基础肝病，有抗病毒治疗适应证的患者应及时规范抗病毒治疗，重视保肝治疗。合并糖尿病的CHB患者在治疗过程中，避免使用葡萄糖注射液，避免使用对血糖有影响的护肝药物，积极控制高血糖，建议首选胰岛素治疗。②降血糖药物中，噻唑烷二酮类药物在有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限值2.5倍的患者中应禁用。磺脲类偶可见肝功能损伤、胆汁淤积性黄疸，α葡萄糖苷酶抑制剂对肝功能不全者应慎用，双胍类药物对肝功能减退者禁用。
(2)甲状腺功能亢进症(甲亢)：合并甲亢的CHB患者临床症状通常较重，黄疸深、肝掌和(或)蜘蛛痣多见。甲亢与HBV感染都可单独导致肝脏损伤，治疗甲亢的药物(包括一些中药)容易导致肝损伤，因此CHB合并甲亢患者更易出现乙型肝炎重症化，临床处理困难。①对于合并甲亢的CHB患者在甲亢未获良好控制前不宜使用干扰素抗病毒，可选用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。②对于CHB患者合并甲亢的治疗，首先考虑131I治疗，较重的肝病，手术治疗为禁忌。抗甲状腺药物(ATD)引起的肝损伤并不少见，但一般程度较轻，停用后多能自行恢复。甲巯咪唑(MMI)引起的肝损伤主要为胆汁淤积型，而丙硫氧嘧啶(PTU)引起的肝损伤主要是肝细胞型。MMI引起的肝损伤呈剂量依赖性，而 PTU引起的肝损伤则与剂量无明显相关性。PTU引起的肝损伤可发生在服药的任何阶段，多见于用药后3个月内，最早可在服药后1天内发生，最长者在1年后发生；也可发生于任何年龄段，女性多见。PTU引起致命性肝损伤或肝衰竭极少见，但是PTU治疗引起的具有潜在致命性的严重不良反应中，肝毒性发生率显著高于MMI。总之，ATD诱发的肝炎或肝衰竭具有不可预测性、个体差异显著、临床表现多样化的特点，其机制尚不清楚，可能与ATD诱导的甲状腺功能低下、活性代谢产物对细胞内靶点的直接损伤、药物炎症反应相互作用以及半抗原诱导的免疫反应等因素相关。③ATD亚临床肝损伤时患者多无相应症状，仅有肝功能轻度异常，持续时间较短，一般不需停药，可减小剂量继续治疗，或加用保肝药治疗，但要密切观察肝功能情况。如果肝功能损害显著，则立即停药。
(3)结核病：抗结核药的肝毒性常见，在抗结核过程中应严密监测肝功能。抗结核治疗出现肝损伤的实际发生率，不同报道相差甚远，为2%～28%，甚至更高，且因种族、地理环境及诊断标准的不同而不同。例如，异烟肼所致肝损伤的发生率为0.5%～4.0%，平均发生率为1.0%。
①抗结核治疗早期应严密监测肝功能，对老年又有较重CHB的患者，抗结核治疗须谨慎。一旦明确由抗结核药导致的肝损伤，要进行相应处理，并根据肝损伤轻重决定是否停用抗结核药。美国胸科协会建议若血清ALT水平大于5×ULN，或ALT>3×ULN伴明显黄疸和(或)乏力、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、右上腹部不适、肝大等症状均应立即停药。待ALT降至2×ULN以下，可首先恢复利福平和(或)乙胺丁醇的应用，3～7天后若ALT未再次升高，可加用异烟肼。若ALT再次升高或出现肝炎症状，则停用异烟肼。
②对于某些严重的结核病患者，停用抗结核药也有致命风险，故可暂时选用无肝毒性或低肝毒性的治疗方案作为过渡，待肝功能恢复正常后，再在保护肝功能的同时重新选用抗结核联合疗法。Marra等发现，应用含左氧氟沙星的治疗方案较常规方案的肝损伤发生率低。氟喹诺酮类药物长期应用安全性好，特别是第四代喹诺酮类(如莫西沙星)抗结核作用较强，可作为过渡治疗药物。
③肝损伤是抗结核治疗中断或失败的常见原因，后果也最为严重。在抗结核治疗开始前，应告诫患者禁止饮酒。当前许多接受抗结核治疗的患者未明确诊断，故需要提高临床医师对抗结核治疗导致肝损伤的警觉性，减少诊断性抗结核治疗。合适的剂量、疗程，监控肝功能指标，特别是易感人群，密切监测肝功能尤为重要。适时停药，可减少或避免药物相关肝衰竭的发生。
④对于非活动期慢性HBV感染者，抗结核治疗期间是否要预防性抗HBV治疗，目前因缺乏循证医学证据而存在争议，但部分学者认为预防性抗病毒治疗更安全。
4.合并妊娠时的注意事项
妊娠可加重CHB患者的病情，甚至诱发肝衰竭。无症状HBsAg携带者妊娠期间易发生肝病，威胁孕妇及胎儿生命。
(1)在口服抗病毒药物治疗期间意外妊娠者，若应用的是替比夫定或TDF，可以继续妊娠，抗病毒方案不变；若服用的为拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦，建议换用TDF。若正在接受干扰素治疗，应向孕妇及其家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠。如继续妊娠，抗病毒药物改为TDF。
(2)妊娠中出现乙型肝炎发作者，其抗病毒适应证同普通乙型肝炎人群，在充分告知风险、知情同意的情况下，可以使用替比夫定或TDF治疗。对CHB妊娠者必须加强监护和营养，一般轻症者不必终止妊娠，特别是已属中期者。分娩方式应争取阴道分娩，因手术应激可能会加重肝损伤；若孕妇肝病恶化，经评估后不能继续妊娠，则应积极终止妊娠。终止方式依母亲和胎儿情况而定，若可挽救胎儿，则剖宫产，否则以引产为宜。
(3)去除其他诱因，如手术及各种对身体有害的物理、化学因素和心理、精神创伤等。
(五)合理地进行抗病毒治疗
对于满足抗病毒条件的CHB患者，需抗病毒治疗，以最大限度地抑制HBV的复制，减轻肝脏炎症反应及纤维化，延缓失代偿期肝硬化、HCC及其他并发症的产生，从而延长患者生命。具体抗病毒方案和注意事项本书另有章节详细探讨。在抗病毒治疗过程中要警惕HBV活动及变异，认真随访患者，防止因耐药、患者依从性差和不规范停药而诱发重型肝炎。另外干扰素治疗中因治疗时机、指征把握不当，用法不规范，随访不严格导致的肝损伤加重甚至引起重型肝炎时有发生，应引起临床医师高度重视。
(六)合理综合治疗
CHB以抗病毒治疗为主，同时进行抗炎、免疫调节和抗氧化、抗纤维化和对症支持的综合治疗。
1.抗炎、抗氧化等护肝治疗
CHB除需抗病毒治疗外，抗炎、抗氧化等护肝治疗同样发挥着不可替代的作用，此类药物可通过稳定肝细胞膜、促进肝细胞酶代谢、促进肝坏死后修复和肝细胞再生、抗炎解毒等多种机制降低血清转氨酶水平，发挥护肝作用。护肝药物种类繁多，甘草酸制剂具有抑制肝脏炎症、显著降低血清转氨酶水平、改善肝脏组织学病理的作用，对促进疾病的康复、阻止病情发展有一定意义。多烯磷脂酰胆碱具有明显的护肝及抗肝纤维化作用；水飞蓟类可以降低转氨酶水平；双环醇可清除自由基、保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝脏的炎症损伤，防止肝纤维化，同时可增强肝脏蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。其他药物包括促进肝细胞代谢药、解毒药及中成药，具体有还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸内酯、硫普罗宁、联苯双酯、五灵丸等。在选择肝病辅助用药时应避免作用机制相近的多种药物重复使用，以免加重肝脏负担。
2.免疫调节
免疫调节治疗有望成为治疗CHB的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎免疫特异性疗法，常用的有胸腺肽α1、胸腺五肽、香菇多糖、转移因子等。它们主要与抗病毒药联合使用以提高抗病毒疗效，具体价值尚待评价，在阻止乙型肝炎重症化中的意义也不明确。
3.抗纤维化
抗纤维化治疗在CHB，特别是肝硬化患者中是重要的辅助治疗方法。国内抗纤维化的中成药种类繁多，常见的有安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、鳖甲煎丸、和络舒肝胶囊、肝爽颗粒等。干扰素-γ具有双向调节机体免疫的功能，已批准用于肝纤维化的治疗。上述药物可根据需要选择，但要避免同时使用多种抗纤维化的药物，以免加重肝炎患者肝脏负担，诱发肝衰竭。干扰素-γ副作用相对较大，应用不当可能加重肝炎患者肝损伤，甚至诱发重型肝炎。
4.其他对症支持治疗
其他对症支持治疗包括肠道微生态制剂调节治疗、积极纠正低蛋白血症及酌情补充凝血因子等。对CHB患者在治疗过程中需观察病情，补充维生素、辅酶等以利于肝细胞修复。抗病毒治疗期间，要观察和处理相关不良反应，例如，替比夫定治疗出现的肌酸激酶增高，干扰素治疗过程中出现中性粒细胞和血小板明显下降，ADV和TDF治疗过程中的肾功能下降和低磷血症。
三、已进展为乙型重型肝炎时，积极预防并发症的发生(Ⅲ级预防)
已进展为乙型重型肝炎的患者，易发生各种并发症，如肝性脑病、肝肾综合征、感染、出血等，并发症的出现与不良预后明显相关，且乙型重型肝炎患者绝大多数死于并发症。因此CHB一旦进展为乙型重型肝炎，在进行上述综合治疗的同时，积极预防并发症的发生是整个治疗的重点。
(一)肝性脑病的预防
肝性脑病的预防主要包括以下几个方面。
1.及时发现并消除诱因
肝性脑病的诱因很多，包括上消化道出血、体内电解质紊乱、服用镇静药物、大量放腹水、利尿、感染等，应针对这些诱因做相关处理。定期复查电解质，及时纠正电解质紊乱，保持体内酸碱平衡，防止低钾；慎用镇静催眠药；避免一次性大量放腹水；根据患者尿量调整患者利尿药用量；防止肠道感染，改善肠道微环境。利福昔明为肠道不吸收的口服抗感染药，预防肝性脑病效果优于新霉素，而与乳果糖相当，但因价格较贵，在国内的应用受到限制；微生态制剂可利用、吸收肠道内含氮的有害物质，抑制腐败物质产氨、减少内毒素来源和对肝的损害，并降低肠道pH和血氨浓度，可防治肝性脑病。
2.保持大便通畅
内源性血氨主要通过大便及小便从体内排出，经常便秘易导致患者体内血氨升高从而诱发肝性脑病，患者大便次数保持1～2次/天；乳果糖或拉克替醇口服或高位灌肠可酸化肠道，调节微生态，减少肠源性毒素的吸收，促氨排出。
3.营养支持
保证每日热量供应，少食多餐，以碳水化合物为主，适当补充维生素及微量元素。我国2019年《终末期肝病临床营养指南》指出，对于肝衰竭患者，能量摄入目标为每日1.3倍静息能量消耗(REE)，或30～35 kcal/(kg·d)，根据患者疾病情况、营养状态、消化吸收功能等综合因素调整；蛋白质摄入目标为1.2～1.5 g/(kg·d)，轻微肝性脑病患者无须减少甚至禁止蛋白质摄入，对于严重肝性脑病患者，可根据肝功能及肝性脑病情况综合判断，酌情减少或短暂限制蛋白质摄入，并尽早根据患者耐受情况逐渐增加蛋白质摄入量至目标值。
4.其他
有颅内高压征象者，给予甘露醇0.5～1g/kg或高渗盐水治疗，另视情况应用人血白蛋白提高胶体渗透压，有助于降低颅内高压，减轻脑水肿从而预防肝性脑病发生。可酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸与精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡。目前虽然应用抗生素缺乏证据，但多数研究者认为早期应用抗生素与减少肝性脑病的发生相关。
(二)肝肾综合征(HRS)的预防
肝病患者一旦并发HRS，病情非常严重，病死率高。因此早期预防HRS的发生具有重要意义。在乙型重型肝炎患者中，细菌感染、过度使用利尿药、大量放腹水、上消化道出血等均可诱发肾衰竭而导致HRS，应尽量采取预防措施避免上述情况发生。
(1)预防细菌感染。研究结果显示，约30％肝硬化腹水伴自发性细菌性腹膜炎患者可进展为HRS，而预防性使用抗生素联合白蛋白治疗可将HRS的发生率降至10％。
(2)避免过度使用利尿药和大量放腹水。一般肝硬化腹水的治疗为限钠饮食和使用利尿药。研究结果显示，对血钠降低的肝硬化腹水患者在慎用利尿药的同时，饮食不限钠，而对血钠基本正常者应先适当限钠，以避免因低钠血症引起的肾功能损害。若一次抽腹水大于4 L，应考虑每抽取1 L腹水输注白蛋白6～8 g。
(3)维持水、电解质稳态及酸碱平衡，保持有效血流量。
(4)避免应用肾毒性药物。
(三)感染的预防
乙型重型肝炎患者由于免疫力降低，极易发生各种感染，从而影响患者预后，同时成为乙型重型肝炎患者死亡的主要原因之一，并发感染的高危因素有侵入性操作、存在并发症、预防性使用广谱抗生素、基础疾病、住院时间长、年龄大。
(1)针对各种危险因素，提高机体免疫力，纠正低蛋白血症，有多篇文献报道应用胸腺肽可减少乙型重型肝炎患者感染的发生，提高患者生存率。
(2)必须行侵入性操作时，加强消毒隔离，严格执行无菌操作，严格掌握侵入性操作的适应证。
(3)一旦出现感染征象，应首先根据经验选择抗感染药物，并根据病原学及药敏试验结果调整用药。在联合用药、应用广谱抗感染药物及应用糖皮质激素类药物治疗时，应注意防止继发真菌感染。除肝移植围手术期患者外，不推荐常规预防性使用抗感染药物。
(四)消化道出血的预防
乙型重型肝炎患者凝血功能较差，且常合并门静脉高压，导致门静脉高压性胃病或食管-胃底静脉曲张，容易出现消化道出血。一旦并发上消化道出血，往往进一步加重肝损伤，易诱发腹水、肝性脑病、HRS、电解质紊乱等并发症，预后不良。
1.去除出血诱因
药物(非甾体类为主)、饮食不当(如粗糙食物等)、精神刺激、感染应急等都可能成为出血诱因，医疗操作包括静脉穿刺也容易导致出血，应特别注意。
2.补充凝血因子
适当输注血浆和凝血因子制剂(如冷沉淀)有助于预防出血。对血小板明显减少者可输注血小板以降低出血风险。乙型重型肝炎患者应常规应用维生素K。
3.药物预防
上消化道出血是乙型重型肝炎最常见的严重出血，常规推荐预防性使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂，甚至可使用奥曲肽等药物来预防上消化道出血。
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第三节 乙型肝炎重症化的研究展望
贾继东 解曼
乙型肝炎重症化主要表现为慢性乙型肝炎患者病情进展至慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)的过程。在病理学上表现为肝组织在短期内出现大块、亚大块坏死或桥接坏死，存活的肝细胞也发生重度变性；在病理生理学上，肝细胞功能严重受损，导致机体代谢紊乱、肝脏合成功能不足伴有毒性物质堆积，免疫功能紊乱导致感染和炎症反应亢进，引发继发性多器官功能受损，并形成恶性循环；在临床表现上，患者出现快速进展的凝血功能障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等。本文所说的乙型肝炎重症化更接近亚太肝脏研究学会对ACLF的定义，即在一定时间段内，在慢性肝病或者肝硬化基础上，某一损伤因素引起急性肝功能失代偿，导致短期内患者高死亡率的一个特殊的疾病。
在我国，尽管新发乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染率已经明显下降，但现存的慢性HBV感染者基数仍然庞大。由乙型肝炎重症化所致的ACLF约占我国肝功能肝衰竭的80%，而ACLF患者28天的病死率可高达30%～40%。这种在慢性肝病基础上出现的肝功能迅速恶化存在可逆性，早期判断病情并给予积极有效的干预可以提高患者生存率。尤其是在器官供体极为短缺的现实情况下，通过有效综合治疗，部分乙型肝炎重症化患者的肝脏功能恢复到代偿状态，对减少肝脏移植的需求具有重要意义。此外，尽早判断出需要肝移植的患者也可以提高重症患者的生存率。为实现这一目标，应进一步阐明乙型肝炎重症化的机制和关键病理生理环节，完善病情分级及预后评估体系，优化治疗策略并创新治疗手段。
一、乙型肝炎重症化发病机制的研究展望
乙型肝炎重症化是一种极其复杂的病理生理过程，涉及宿主遗传背景、免疫状态、HBV基因型、HBV变异、HBV转录及复制调控，及抗HBV药物的应用等多种因素。
1.宿主的遗传背景与乙型肝炎重症化
由于人类基因组存在广泛的多态性，个体之间生理和疾病表型存在差异。与其他常见复杂疾病的遗传因素类似，宿主遗传背景在乙型肝炎重症化过程中起重要作用，疾病的产生通常是多个微效基因累加及其与环境因素共同作用的结果。乙型肝炎重症化的遗传背景复杂，目前的研究主要是对基于生物学功能的候选基因进行疾病关联性研究。研究较多的是乙型肝炎重症化免疫通路上的一些重要基因，例如TNF-α、TNF-β、IL-10、HLA、FasL、干扰素诱生蛋白-10、细胞间黏附分子等。为克服候选基因关联研究的效率低下且不能从全基因组水平提示疾病和基因的关联的局限性，基于全基因组关联策略的遗传关联研究(genome-wide association study，GWAS)应运而生。GWAS为揭示乙型肝炎重症化的遗传背景提供了新的研究手段，而且采用基因芯片可以同时分析全基因组的单核苷酸多态性和拷贝数变异。但是，由于常见遗传变异对疾病的影响效能多是低效或微效的，这种研究在用于鉴定真正的致病基因时也存在挑战。应发挥我国人口众多、疾病资源丰富的优势，加强顶层设计、鼓励和支持多中心合作，制定严格的病例定义和统一的诊断标准，建立系统、完善的血清、细胞及肝组织样本资源库，并充分利用现代生物信息技术，在全基因组范围内鉴定出乙型肝炎重症化易感基因谱，从而为阐明宿主遗传背景在乙型肝炎重症化发生、发展过程中的作用机制做出重要贡献。
2.HBV基因型、HBV变异及HBV的转录调控与乙型肝炎重症化
HBV具有很强的复制活性，且在逆转录过程中缺乏矫正机制，故导致体内的HBV以复杂的准种形成存在，迄今已发现A～J共10个HBV基因型。HBV 基因组水平的差异可能引起转录、翻译过程的巨大改变。目前已经证明HBV基因型与HBV变异、疾病进展及抗病毒治疗效果相关。但是关于HBV基因型与乙型肝炎重症化关系的研究结果并不一致，亚洲学者的研究表明HBV基因B型患者较C型患者更容易发生乙型肝炎重症化，并且HBV基因B型同时合并A1762T/G1764A和 G1896A变异的患者发生ACLF的可能性增加；而西方学者认为HBV基因D型的患者可能更倾向于发生重症化。由于HBV在全球的流行情况不同，且HBV基因型的分布具有明显的地域特征，目前的研究均只在少数基因型间进行对比，并且不同的研究样本数差别很大，这些因素均可导致结果存在明显异质性。由此可见，针对HBV基因型和乙型肝炎重症化的研究很少，亟须跨地区甚至跨国家的多中心协作，以进一步明确HBV基因型与乙型肝炎重症化的关系。
大多数临床研究表明，在乙型肝炎重症化的患者中，HBV变异率较慢性乙型肝炎患者明显升高，这些突变多引起HBV复制增强、前基因组转录增多、表面抗原改变或耐药性改变等，且都可能引起宿主免疫应答的改变。目前，针对HBV DNA突变的研究主要集中在前C区G1896A和A1846T、核心启动子区A1762T/G1764A的双变异及C区A1913G位点。这些位点的变异率在不同地区的研究中并不一致，甚至有些研究表明，这些突变在不同类型的HBV感染者中并无统计学差异。以上现象可能与以下两方面因素有关：一是在乙型肝炎重症化的过程中，强烈的免疫反应导致HBV被迅速清除，很难观察到整个过程中HBV准种的变化情况；二是目前研究基本上都是横断面对比研究，缺乏不同基因型HBV感染者的纵向随访研究，因而无法深入地探讨HBV基因型和HBV变异对乙型肝炎重症化的影响。
目前研究认为，宿主转录因子的改变和HBV基因变异均可能导致HBV复制水平的改变从而导致乙型肝炎重症化。宿主多种转录因子可作用于HBV的启动子和增强子，从而调控HBV的转录和蛋白的表达。HBV感染可导致肝细胞核转录因子4(hepatocyte nuclear factor 4，HNF4)、维甲类X受体、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、CCAAT-增强子结合蛋白等肝富集转录因子基因的转录活性增加。HNF4的水平与HBV复制水平呈正相关，且在慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化及乙型重型肝炎患者中的表达水平存在差异。这些转录因子可能参与了HBV变异株的筛选，因为有研究表明HNF4加强了A1762T/G1764A突变株的复制。因此，宿主转录因子可能在乙型重型肝炎发病机制中扮演重要角色，但干预这些转录因子是否可以改善乙型肝炎重症化患者的预后，尚需进一步研究。
总之，目前针对HBV基因型、HBV变异及HBV转录调控与乙型肝炎重症化的研究均是横断面的现况研究，并且大多数的研究为区域性小样本研究，缺乏不同地域间设计良好的大样本、前瞻性随访研究，难以得到有意义的结果来指导临床实践。不过既往多数研究提示HBV基因型、HBV变异及HBV转录调控与疾病的进程相关，对乙型肝炎重症化也有影响。未来我们应该利用我国丰富的病例资源，深入研究HBV因素在乙型肝炎重症化的发病机制中的作用，并探讨其作为乙型肝炎重症化早期预警指标及预后判断指标的可行性。
3.宿主的免疫学变化与乙型肝炎重症化
病毒与宿主相互作用导致宿主免疫状态异常是乙型肝炎重症化发病机制的主要环节。近年来，随着病原相关分子模式的改变，细菌移位、促炎细胞因子、活性氧及活性氮的大量产生逐渐成为失代偿期肝硬化及相关肝衰竭的主要发病机制。重症化时宿主免疫应答呈亢进状态，肝脏内大量炎性细胞聚集、炎性细胞因子释放，常出现全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)；而过强的免疫反应又导致免疫系统麻痹。SIRS不仅可引起大量肝细胞坏死凋亡，而且可导致体循环和微循环障碍从而影响全身脏器功能；免疫系统麻痹将导致机体抗感染能力明显减低、感染风险增加，容易出现包括细菌移位所致自发性腹膜炎在内的各种感染，从而加重免疫系统功能异常和血流动力学紊乱，最终发生终末期器官功能衰竭。
HBV感染造成的肝损伤是由宿主对HBV的免疫反应所决定的。肝脏独特的免疫学特点、HBsAg 和HBeAg的高载量、调节性T淋巴细胞对免疫系统的抑制、树突状细胞功能损害和T淋巴细胞功能损伤等因素，共同使得宿主对HBV感染产生耐受，从而使得肝脏炎症反应被控制在一定程度内。有研究表明，肝硬化患者处于一个非特异性的低水平免疫抑制状态。而乙型肝炎重症化则标志着这种免疫耐受状态失衡，新的过强的免疫反应引起肝细胞损伤。其免疫状态主要表现如下：①体内抗炎和促炎细胞因子水平的显著上升，包括TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ等在内的炎症相关细胞因子大量激活；②血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、血管内皮生长因子-A(VEGF-A)、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎性蛋白-1α、巨噬细胞炎性蛋白-1β、趋化因子CXCL10、细胞间黏附分子(ICAM)-1表达上升；③NK细胞、NKT淋巴细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、CTL、Th17细胞、调节性T淋巴细胞等免疫效应细胞的募集及功能异常；④HLA-DR表达下降、NK细胞受体NKG2D表达升高、单核细胞Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)4表达上升、树突状细胞衍生的NF-κB及其激活产物TNF-α、IL-6表达上升；⑤fgl2凝血酶原酶水平升高，微血栓形成，凝血及神经体液调节系统功能异常。
需要指出的是，参与以上病理生理过程的细胞因子及免疫效应细胞的来源尚不十分明确。炎性细胞因子本身存在多种分泌形式，相互作用形成交叉网络(免疫效应细胞激活可以释放炎性细胞因子，炎性细胞因子又可以从肝外募集免疫效应细胞)。另外，同一细胞因子作用于不同的细胞受体所产生的效应并不相同，如TNF-α有促进炎症反应、介导肝细胞坏死和促进肝脏前体细胞激活等不同作用。
目前研究表明，这些细胞因子、黏附因子、趋化因子、免疫效应细胞及免疫凝血系统的激活与乙型肝炎重症化密切相关。使用RNA抑制技术、基因敲除技术或分子吸附再循环系统等手段阻断或耗竭这些活性因子，有可能在一定程度上改善患者的预后。但是，鉴于免疫网络的复杂性，大多数免疫调节治疗方法仍停留在细胞及动物实验研究层面，进入临床试验前仍需要大量系统、深入的基础研究。近期一项血清C反应蛋白水平预测肝硬化患者预后的研究也表明，虽然宏观上免疫反应与肝脏病情进展相关，但是细化这些炎症指标仍有漫长的路要走。
近期有报道认为，在乙型肝炎重症化早期用肾上腺皮质激素对患者免疫状态进行及时干预，可以改善患者的肝功能指标，但是对疾病的进程并没有影响，不能降低ACLF的发病率。从病理生理的角度而言，鉴于本类药物有广泛的作用和严重不良反应，临床应用此类药物治疗乙型肝炎重症化仍需更多的循证医学证据支持。
二、血流动力学改变研究的展望
炎症反应、肝内血管阻力增加和内脏高动力循环状态在乙型肝炎重症化过程中相互影响，导致病情持续加重。在此过程中，肝脏炎症反应、氧化应激及循环炎性介质水平明显升高，导致肝外高动力循环状态加重；而肝内缩血管物质浓度升高、舒血管物质减少，导致门静脉压力进一步升高。尽管心输出量增加，但由于内脏血管舒张、平均动脉压下降，心脏、肾脏、大脑及肝脏灌注不足，最终导致多器官功能衰竭。有研究表明，早期内脏循环的血流动力学异常，与ACLF患者的预后相关。目前认为抑制肠道细菌移位、预防和控制感染可以减轻肝内氧化应激及减少循环中的炎性介质，从而减轻重症肝病时的炎症反应程度、降低门脉压力。
目前，对乙型肝炎重症化患者血流动力学研究的重点是阐明血管活性物质在此过程中的变化及调节这些血管活性物质对疾病进展的影响。目前已经发现增高肝内NO浓度、增强NO信号转导系统可以降低实验动物的门静脉压力，但大多数针对NO信号通路的研究停留在细胞或动物实验阶段；抑制RAAS可降低患者的门静脉压力。但在临床实践中，血管活性药物在改善一个器官的血液灌注的同时也可能导致其他脏器或整体血流动力学异常的进一步恶化。
曾有临床试验表明，使用辛伐他汀促进NO合成可以降低门静脉压力并改善肾功能；近期一项动物实验也表明辛伐他汀可以降低由内毒素诱导的ACLF小鼠炎症水平及肝内外血流动力学异常，保护肝窦功能，并减低肝内星状细胞的聚集，从而保护肝脏功能。但也有人报道，使用NCX-1000诱导产生的NO非但不能降低门静脉压力，还将导致肾功能的受损；利用他达拉非(tadalafi)升高cGMP水平、增加NO信号转导，能够改善肝脏血流动力学，但同时导致肾功能损伤和全身血流动力学恶化。
另外，一项Meta分析表明，在ACLF等严重的肝病中，应用血管紧张素转化酶抑制剂降低肝内血管阻力反而会导致病情进一步恶化。目前，尚无大规模临床试验证实血管活性药物可以改善乙型肝炎重症化过程中的血流动力学紊乱，如硬骨鱼紧张肽Ⅱ阻滞剂可在动物体内实现该目标，但迄今仍未得到临床研究证实。未来，仍需要进一步加强乙型肝炎重症化的血流动力学变化规律和特点的研究，并探索如何在降低肝内血管阻力的同时保障重要脏器的血液灌注，从而提高患者的生存率。
三、乙型肝炎重症化的预测因素和预后模型的展望
乙型肝炎重症化是一个临床表现异质性很强的复杂临床综合征，重型肝炎有较高的死亡率，临床学者一直致力于寻找乙型肝炎重症化的危险因素和判断预后的指标或模型，以期及时予以有针对性的治疗，从而改善患者的预后。
近些年，国内外大量研究表明感染是ACLF最重要的诱因，并且由感染因素引发的ACLF死亡率高于非感染因素导致的ACLF死亡率。这提示我们，在临床上，应加强对慢性乙型肝炎特别是肝硬化患者的管理，预防包括细菌移位在内的各种感染，是降低乙型肝炎重症化发病率的重要手段之一。另外，我国学者对890例肝硬化患者进行研究，其中有300例患者发生ACLF，其诱因主要包括细菌感染、HBV再激活、大量饮酒和合并其他嗜肝病毒感染，但该研究中半数患者无法确定诱因。
综合文献报道，乙型肝炎重症化预后影响因素如下：肝脏生化指标(胆碱酯酶、凝血酶原活动度、AST/ALT、年龄、血清总胆红素、总胆红素与直接胆红素的比值、血清钠、AFP水平、乳酸水平)，临床指标(上消化道出血、肝肾综合征、肝性脑病、合并感染)、肝脏体积、疾病早期病理检查及患者的呼吸商等。乙型肝炎重症化患者肝功能受损的同时可合并感染、SIRS、其他终末器官受损，患者肝脏功能状态并不是决定预后的唯一因素。肝脏特异性评分系统，如Child-Pugh评分或终末期肝病模型(model of end-stage liver disease，MELD)评分，单独应用时对其预后的评价价值有限；而结合疾病严重程度评分和器官功能衰竭评分系统，例如急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ(acute physiology and chronichealth evaluationⅡ，APACHE-Ⅱ)、序贯器官功能衰竭估计(sequential organ failure assessment，SOFA)评分对预测预后可能更有价值。
目前欧洲肝脏研究学会将ACLF分为1期、2期和3期，其相应的28天和90天的病死率分别为22.1%和40.7%、32.0%和52.3%及76.7%和79.1%；而没有ACLF的肝硬化患者病死率仅为4.9%。但目前由于乙型肝炎重症化和ACLF在定义上还是有一些不同，国内对于可早期预测疾病发生、发展，准确判断临床预后，指导临床治疗的分级标准和评价体系的研究并不充分。
根据乙型肝炎重症化的发病机制，研究该病的潜在预测指标有重要临床意义。目前研究的潜在指标如下：HBV的变异；宿主遗传易感基因的多态性；宿主转录因子水平的改变；炎性细胞因子如TNF-α、IL-6水平改变；免疫效应细胞如Th17细胞、调节性T淋巴细胞；fgl2凝血酶原酶；HLA-DR、程序性死亡受体-1及其配体；肝细胞坏死及凋亡相关标志物如细胞色素C、M65/M30抗原；肝细胞增殖再生的相关指标，如肝细胞因子、白细胞来源的趋化因子等。这些指标都可能影响疾病的发展，对这些指标进行干预有可能减缓疾病的进展，这些研究为我们建立乙型肝炎重症化的监测和预警系统提供了新的方向。
但是，目前的研究比较分散而且样本量大多较小，缺乏多中心协作的动态性、系统性研究。未来，我们仍需通过设计合理的大型临床队列研究，筛选和确认这些指标对疾病分级、预后判断、疗效评估的价值，并利用系统生物学和生物信息技术，寻找新的生化指标、标志物或者对原有临床指标进行综合，以期建立有效的疾病预警系统，明确病情进展过程中的影响因素，建立预后模型，为临床制订合理的治疗策略提供理论依据和技术支撑。
四、治疗的展望
目前针对乙型肝炎重症化的治疗主要包括控制致病因素、支持器官功能、治疗并发症。临床主要治疗手段为内科支持治疗基础上的抗病毒治疗、人工肝、肝移植和细胞治疗。
1.抗HBV治疗
在乙型肝炎重症化过程中，HBV所导致的剧烈的免疫反应可引起疾病快速进展；因此，快速有效地抑制病毒复制应该有助于阻止免疫反应的进一步激化。实际上，乙型肝炎重症化抗病毒治疗曾有颇多争议，抗病毒治疗的有效性是临床争议的焦点，特别是对于MELD评分大于30的患者曾有研究表明，抗病毒治疗并不能改善患者的预后，不过，经过近几年的临床实践，目前这个问题已经在临床上基本达成共识。多数研究表明抗病毒治疗可以显著抑制HBV DNA水平，降低患者MELD评分和Child-Pugh评分，改善患者的预后，提高患者的短期生存率和长期生存率。最近，此方面的研究主要集中在比较不同核苷(酸)类似物的治疗效果方面。对于MELD评分大于24.5的患者，最近我国学者进行的一项研究提示，拉米夫定相比恩替卡韦抗病毒治疗可以更显著降低HBV相关ACLF患者的8周死亡率。一项Meta分析提示，对于肝硬化基础上的ACLF患者，拉米夫定和恩替卡韦治疗可以取得相同的短期疗效，但是恩替卡韦的长期疗效优于拉米夫定。
从慢性乙型肝炎重症化的发病机制和病理生理特点可以看出，抑制病毒复制，在一定程度上可以抑制过强的免疫反应，有利于扭转炎症反应的进程并改善最终预后。多数患者在发生重型肝炎后体内病毒不能被清除，需要长期的抗病毒治疗，故早期应用高效低耐药的抗病毒药物似乎更切合临床实际。
2.人工肝支持
体外肝脏支持系统有三种，包括生物型、非生物型和混合型。目前多项研究已经明确非生物型人工肝可明显改善ACLF患者的生化指标、血流动力学异常、轻度和中度的肝性脑病，并使1型肝肾综合征的患者获益。但是，近些年发表的研究及多项Meta分析均表明，与标准内科治疗相比，非生物型人工肝对ACLF患者短期生存率并无明显改善。仅少数研究显示，非生物型人工肝可改善ACLF患者的生存率，不过最近一项Meta分析表明，在ACLF病程中使用非生物型人工肝超过4次的患者生存率可以改善，提示加强人工肝支持可以改善患者的预后，不过此项分析仅纳入3项随机对照研究，仅纳入了165例ACLF患者。另外，近期一项小样本研究也表明，非生物型人工肝联合持续肾脏替代治疗可以改善ACLF患者的生存率。
总之，乙型肝炎重症化是一种临床表现异质性明显的复杂性疾病，剧烈的炎症反应、肝内血管阻力升高和内脏血管扩张高动力循环、炎性细胞的移位及肝细胞再生、前体细胞激活等复杂的过程贯穿疾病的始终。人工肝可能在一定程度上缓解患者的症状及相关指标，但并没有从根本上治疗病因，从而阻止疾病的进程，故其临床效用可能有限。未来，我们需要充分利用我国的病例资源，设计大规模随机对照临床试验，多中心协作，进一步确认各类人工肝支持疗法对不同病情乙型肝炎重症化患者的治疗效果，明确治疗对象、治疗时机及疗程，并进行成本-效果分析，从而提高医疗资源的利用率。
3.肝移植治疗
乙型肝炎重症化的特征之一是高达30%～40%的病死率，目前的临床治疗措施还是以支持治疗为主。尽管采取上述内科治疗及人工肝支持系统，仍有相当一部分的患者需要接受肝移植手术。虽然该类患者和急性肝功衰竭或晚期失代偿期肝硬化患者的病理生理过程不同，但目前研究表明，乙型肝炎重症化导致的ACLF患者肝移植术后生存率与因其他原因接受肝移植手术者的生存率无明显差异。最近一项研究表明，肝移植术前ACLF分级为3级的患者肝移植术后1年生存率为82.0%，而肝移植术前ACLF分级为0级到2级的患者术后1年的生存率为88.2%，两者具有统计学差异，故建议肝移植术前积极控制炎症反应、改善循环衰竭、治疗肝性脑病，从而提高患者术后长期生存率。
因此，对于乙型肝炎重症化患者，需要综合考虑其疾病进展的速度，积极予以支持治疗，合理安排肝移植手术，以保障这部分患者的利益。但是，尽管肝移植可以明显改善乙型肝炎重症化患者的生存率，但近些年器官供体仍然十分短缺，并且巨额费用也限制了其广泛应用。
4.细胞治疗
细胞治疗是指将干细胞或由其分化产生的功能细胞植入机体以代替病变细胞丧失的功能，或将细胞经过体外遗传技术操作后用于疾病治疗的方法。细胞治疗主要包括肝细胞治疗和各种来源的干细胞治疗。乙型肝炎重症化过程中伴随着大量肝细胞丢失，从理论上来说，细胞治疗可以补充此过程中损失的肝细胞，减少对器官的依赖，为临床治疗提供新的思路。肝细胞治疗虽然在乙型肝炎重症化的治疗方面取得了一定成绩，但由于细胞来源有限、体外培养及输注过程缺乏标准化及质控规范，并且涉及法规和伦理等问题，限制了其在临床的广泛应用。
干细胞治疗包括胚胎干细胞、骨髓干细胞、脐血干细胞、肝干细胞等。这些干细胞具有自我更新和分化能力，能为肝细胞移植治疗提供理论上无限数目的供体细胞。近些年，干细胞治疗领域的研究取得长足进展，在干细胞的鉴定、分离和诱导分化方面均取得突破。但人们对组织特异性干细胞的增殖和分化机制的认识仍有限，目前将多能干细胞定向分化为肝细胞的技术并不成熟，尤其是在乙型肝炎重症化过程中机体局部微环境对干细胞移植的影响仍需进一步研究。未来，需要更多设计严谨、执行规范的临床研究以确认细胞移植治疗的安全性、有效性。
综上所述，现有治疗手段对乙型肝炎重症化的效果仍不令人十分满意。抗病毒治疗的效果得到了认可，控制感染在乙型肝炎重症化中的重要性也越来越突显，但是其他方面仍亟须突破。未来的研究方向应该是基于对乙型肝炎重症化机制的深入了解，建立更可靠的早期预警、判断预后及评估疗效体系，通过抗病毒治疗、防治感染、调节免疫、控制炎症、改善循环、促进再生等综合措施，阻断乙型肝炎重症化的发生和发展，从而降低其病死率。
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