乙型重型肝炎(肝衰竭)预后的影响因素、评估指标及判断体系
赵彩彦
第十二章乙型肝炎重症化和乙型重型肝炎(肝衰竭)的预后、预防和研究展望乙型肝炎重症化基础与临床(第2版)长期以来，我国学术界普遍认为，病毒性肝炎肝衰竭即称为重型肝炎。2006年我国首次发布《肝衰竭诊疗指南》，将肝衰竭分急性、亚急性、慢加急性和慢性四型，其主要组成仍为重型肝炎，特别是HBV所致乙型重型肝炎。与其他原因所致肝衰竭相比，重型肝炎临床发病率高且病死率高，以短时间内出现凝血功能障碍、总胆红素(total bilirubin，TBil)显著增高及伴有肝性脑病为特点。急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)、亚急性肝衰竭(subacute liver failure，SALF)与急性重型肝炎(acute severehepatitis，ASH)、亚急性重型肝炎(subacute severehepatitis，SSH)的差异不大，主要差异体现在慢性重型肝炎(chronic severehepatitis，CSH)与慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)及慢性肝衰竭(chronic liver failure，CLF)上。过去认为，CSH是在慢性乙型肝炎(CHB)的基础上发生的肝细胞广泛变性坏死，其预后与肝细胞损伤程度直接相关，而肝细胞损伤不仅与致病因素、肝细胞坏死程度等有关，还与肝细胞的再生程度等有关。近年的研究发现，更多的患者实际上并非在慢性携带的基础上发生CSH，而是在肝硬化基础上发生了急性失代偿(包括ACLF)或慢性失代偿(包括CLF)。因此，影响乙型重型肝炎预后的因素是多方面的。为了建立适合乙型肝炎人群的ACLF诊断标准与预后评价体系，2013年，浙江大学附属第一医院牵头全国13家大学医院肝病中心，首次开展了多中心、前瞻性、大样本的“HBV-ACLF诊断与预后评估的中国标准”研究，系统阐明了HBV-ACLF患者的临床特征，并据此建立了HBV-ACLF诊断的中国标准(COSSH-ACLF)和预后评分系统(COSSH-ACLFs)。为建立统一的国际ACLF诊断与预后评价体系提供新的循证医学基础。此新建的HBV-ACLF诊断的中国标准(COSSH-ACLF)定义如下：HBV-ACLF是一种在HBV感染引起的慢性肝病(包括肝硬化和非肝硬化)基础上，表现为肝功能急性失代偿合并肝脏或肝外器官功能衰竭的一组具有短期高病死率的临床综合征。
一、影响乙型重型肝炎预后的因素
影响乙型重型肝炎患者预后的因素是建立诊断标准的基础，对指导治疗和判断预后具有重要的临床意义，主要包括病毒因素、宿主因素、病情因素。
(一)病毒因素是影响乙型重型肝炎患者预后最重要的因素
我国导致乙型重型肝炎的主要原因是HBV感染，而病毒载量及病毒基因变异等可作为其预后指标。HBV DNA水平和HBeAg的表达对预后的影响正逐渐受到重视。
现有研究已证实HBV DNA水平对慢性乙型重型肝炎患者的结局有预测作用，有研究报道，病死组患者HBV DNA水平高于好转组，慢性乙型重型肝炎的病死组病例中，HBV DNA高复制者占61.26%。另有学者关注到HBeAg对乙型重型肝炎患者预后的影响并进行了研究，发现HBeAg阴性乙型重型肝炎患者预后较HBeAg阳性者差。
同时，国内外研究表明，HBV基因型可能与疾病进程、感染后临床表现、预后和抗病毒治疗应答等密切相关。研究显示，HBeAg阳性CHB患者接受标准干扰素的治疗，A基因型HBV感染患者应答优于其他基因型；另有研究结果表明，B、C基因型HBV感染CHB患者干扰素应答率均不足50%，分别为41％、15％。TDF在不同基因型之间的应答无显著差异；而在接受TDF治疗的HIV/HBV合并感染的患者中，部分患者出现延迟应答，其中多为A基因型。在HBV-ACLF患者中，无论是应用ETV还是TDF，B基因型‘与C基因型相比具有更好的短期抗病毒反应和临床结果。停止抗病毒治疗与病毒复发或恶化及停药复发相关肝衰竭导致的高病死率直接相关。
接受核苷类和核苷酸类抗病毒药物治疗的患者停药后易进展为肝衰竭，且有研究表明，在患者停用口服抗病毒药物后10年的随访期间，多数患者病情加重发生在停药后的4年内。
(二)除病毒之外，宿主因素也是影响乙型重型肝炎预后的主要因素
患者的年龄与预后相关，年龄越大，预后越差，病死率越高。
有众多证据证明了宿主遗传背景在乙型肝炎重症化过程中的重要性。国内王宇明教授团队的研究结果显示，位于6号染色体的HLA-DR区域是主要关联位点，明确了rs3129859与HBV-ACLF显著相关，证实rs3129859是HBV-ACLF的独立危险因素，与CHB活动状态和HBV再激活无关。而IL-10 A-592C和ESR1IVS1 T-401C是与HBV-ALF相关联的调节性SNP(rSNP)。IL-6基因多态性可以作为HBV慢性感染者病情转归的预警指标，研究证实HBV相关肝衰竭患者血清IL-6水平显著升高，而IL-6基因rs10499563、rs2069837、rs2066992、m1524107、rs2069852位点与乙型肝炎肝硬化易感性相关，可以作为HBV慢性感染者病情转归的预警指标。肿瘤坏死因子受体相关因子家族成员相关的NF-κB活化剂(TANK)蛋白多态性位点rs3820998与HBV感染不同临床转归相关。在汉族人群中SNP位点rs3820998与ACLF、HBV相关性肝硬化易感性相关。Toll样受体是天然免疫识别的主要受体，具有连接天然免疫和获得性免疫的桥梁作用。TLR9启动子区的SNPs位点MyD88基因rs7744(A→G)的多态性与肝衰竭的发病存在相关性，携带基因型GG者更容易进展成肝衰竭。伴随疾病：如患者并存糖尿病、高血压、冠心病、慢性肾损伤等其他疾病，则潜在药物性肝损伤、继发感染导致难以控制的不良预后。
(三)病情因素
1.病因与诱发因素
在欧美人群中，ACLF的首要病因基础是酒精性肝硬化，其次为HCV感染，引起ACLF的主要诱因则为细菌感染、脓毒血症。而在我国引起ACLF的首要病因是HBV感染，由HBV感染引起的慢性肝炎和肝硬化是ACLF形成的疾病基础。在乙型肝炎人群中，由各种原因(HBV自发激活、病毒变异及耐药、停药或不规则服药等)引起的HBV再激活是ACLF发生的主要诱因。此外，乙型肝炎重叠甲型或戊型肝炎，合并其他慢性肝病如非酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病等亦比较常见。关于ACLF诱因与预后的联系，国内施毓等针对乙型肝炎、酒精性肝病、丙型肝炎等全病因人群进行诱因特点分析，证实不同诱因引起的ACLF患者短期病死率不同，以感染为主的肝外诱因ACLF患者90天病死率较以HBV再激活为主的肝内诱因ACLF患者明显升高。随后李海课题组证实，对于HBV-ACLF人群，不论是HBV暴发、酗酒或重叠其他肝炎病毒感染，其28天病死率均无差异。欧洲学者Fernandez等指出，由细菌感染引起的ACLF进展为ACLF-2和ACLF-3的发生率显著高于无细菌感染引起的ACLF，且90天累积生存率明显低于后者。
2.器官功能衰竭的分布与预后
欧洲CANONIC研究中，ACLF器官功能衰竭以肾脏(55.8%)和肝脏(43.6%)为主，同时伴有脑、呼吸系统和循环系统等肝外器官功能衰竭。评价其预后的模式有CLIF-C ACLFs、短期(28/90天)病死率和临床等级变化如痊愈、稳定、好转、恶化等。北美ACLF研究指出，肝硬化合并细菌/真菌感染基础的ACLF(I-ACLF)患者，器官功能衰竭以脑衰竭为主(55.7%)，其次为循环系统、肾脏和呼吸系统功能衰竭，无肝脏和凝血功能衰竭的发生；I-ACLF患者的30天生存率随着器官衰竭的个数增加而逐渐下降。而在我国COSSH研究中，HBV-ACLF患者无论是否存在肝硬化基础，均以肝脏和凝血功能衰竭为主，肝外器官如肾脏、脑、肺、循环系统等功能衰竭较少见。与CANONIC研究中的ACLF患者病死率相比，COSSH研究中ACLF-1级28/90天病死率无显著差异(23.2%/35.9% vs. 22.1%/40.7%)，但ACLF-2级和ACLF-3级28/90天病死率均显著升高(60.5%/73.5% vs. 32.0%/52.3%，93.1%/100% vs. 76.7%/79.1%)。
二、乙型重型肝炎预后的评估指标
(一)血生化指标
1.血清总胆红素
肝脏是胆红素代谢最重要的场所，血清总胆红素(TBil)直接反映肝脏功能受损情况，是临床直接评估肝脏功能的重要指标。TBil升高提示肝脏的生理功能发生恶化。在出现乙型重型肝炎时，肝细胞的大量变性和坏死，严重影响肝细胞对胆红素的摄取、转运、结合及排泄，此时血清TBil水平与肝细胞坏死程度成正比。多项研究证实TBil值升高的乙型重型肝炎患者预后较差，也是基于上述原因。
2.血清胆固醇
肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程中具有重要作用，血清中60%～80%的胆固醇来自肝脏。胆固醇为肝脏储备功能的指标，肝细胞严重受损时，胆固醇合成减少，其下降程度与肝功能受损程度成正比，与病死率成正比。
3.血清白蛋白
血清白蛋白(Alb)由肝细胞粗面内质网合成，肝细胞受损严重时，白蛋白合成障碍，血清白蛋白水平逐渐下降，但由于白蛋白半衰期较长(约20天)，治疗中尚需补充白蛋白和(或)血浆，可能影响了白蛋白对于预后判断的意义。前白蛋白(PA)是一种主要由肝脏合成的有较短生物半衰期的血浆蛋白，其血清含量的变化能较敏感而特异地反映肝细胞功能、较好地早期诊断重型肝炎及判断预后，且检验方便、快速，价格低廉，是一项不错的评价指标。
4.血清钠水平
慢性乙型重型肝炎患者在疾病进展过程中极易出现低钠血症。目前临床上认为肝硬化患者血清钠浓度与顽固性腹水、自发性腹膜炎、肝性脑病和肝肾综合征相关。还有学者认为低钠血症应增加为新的终末期肝病模型(MELD)的独立预测因子。这些研究均提示低钠血症是评估肝硬化预后的一项重要指标。有研究表明，血清钠水平的RR仅为0.023，是影响预后的保护性因素，维持血清钠正常水平有可能降低乙型重型肝炎患者的死亡风险。这可能与严重低钠血症导致细胞内外渗透压差加大，诱发或加重脑水肿，使肝性脑病发生率增高和中枢性脑桥脱髓鞘病变有关。中枢性脑桥脱髓鞘病变与低钠血症时补充钠致Na+快速升高有关，病死率很高。值得注意的是，虽然低钠血症、顽固性腹水及急性肾损伤(AKI)三者均可独立存在，但多数患者仍常见相互关联及连续发展(图12-1)。首先，低钠血症可见于近半数失代偿期肝硬化患者，而低钠血症及水钠潴留又成为顽固性腹水和AKI的重要原因；其次，一旦形成顽固性腹水，致使低钠血症及水钠潴留进一步发展，更易形成AKI；最后，AKI作为最终的并发症，发生后反过来导致低钠血症(包括水钠潴留)及顽固性腹水。鉴于AKI的极高病死率，从源头上处理低钠血症是预防顽固性腹水及AKI的关键措施。由此可见，预防低钠血症有可能升高慢性乙型重型肝炎患者的生存率。
图12-1低钠血症、顽固性腹水、AKI之间的关系
低钠血症及水钠潴留可成为顽固性腹水及AKI的重要原因，顽固性腹水也可致使低钠血症及水钠潴留进一步发展，形成最终的并发症AKI；AKI发生后反过来导致低钠血症(包括水钠潴留)及顽固性腹水。
5.血糖水平
肝脏是维持体内血糖平衡的重要器官，具有糖原合成、分解和糖异生的功能。乙型重型肝炎时，肝细胞大量坏死，肝脏对胰岛素的灭活功能减弱，血中胰岛素水平相对升高，出现低血糖。患者空腹血糖水平与乙型重型肝炎临床分期密切相关，临床分期越晚，低血糖发生率越高；空腹血糖水平越低，血清TBil峰值越高，PTA谷值越低，表明疾病越严重；同时，空腹血糖水平与预后密切相关，患者空腹血糖水平越低，临床好转率越低，预后越差。上述研究结果充分展示了检测空腹血糖对了解慢性乙型重型肝炎患者肝脏的储备功能、早期评价其预后具有重要的临床意义。
(二)病毒学指标
HBV DNA载量和HBV 血清学标志物(HbsAg/HbeAg/HbcAg抗原抗体系统)的定量变化，特别是应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗后的动态变化与预后有密切关系。HBV前C区或核心区启动子变异，是HBeAg阴性CHB重症化的主要机制。
(三)其他血液学指标
1.甲胎蛋白
对甲胎蛋白(AFP)在判断乙型重型肝炎患者预后中作用的研究仍在不断深入之中。AFP是一种糖蛋白，主要在人胚胎的肝脏内合成，随着年龄增长，AFP含量降低。然而，在病毒性肝炎患者血清中，AFP含量常不同程度增高，提示受损伤的肝细胞再生呈幼稚化，具有重新分泌AFP的能力。因此，在乙型重型肝炎中，AFP被认为是肝细胞再生的指标。一项前瞻性研究发现，在住院后3天内出现AFP水平升高者多预后较好，可能与AFP水平升高提示肝细胞再生旺盛有关。慢性重型肝炎的病理基础是肝细胞广泛变性坏死，导致肝衰竭，而患者肝脏的再生能力决定其预后的好坏。大多数乙型重型肝炎患者随着肝细胞功能的恢复，其AFP水平可恢复正常，提示患有乙型重型肝炎时AFP水平的升高是暂时的。如果肝功能恢复后，AFP水平仍居高不下，应高度警惕肝癌的可能性，特别是有慢性HBV感染和肝硬化基础的患者，因为AFP也是原发性肝癌的一个灵敏指标。
2.凝血因子
肝脏是凝血酶合成的中心，绝大多数凝血因子(如Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅹ因子等)在肝内合成。因此在乙型重型肝炎患者中，肝实质大片坏死，肝脏合成凝血因子减少而消耗增多，导致凝血酶原时间延长，PTA下降。乙型重型肝炎时，凝血因子早期大量减少，凝血因子Ⅶ和Ⅴ的减少最快。原因可能为乙型重型肝炎时肝细胞的急性严重损伤导致合成减少和这些因子的半衰期较短，从而导致了凝血功能障碍的快速发展(表12-1)。实验室常使用凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)来评价ALF患者的出血倾向和危险度。使用国际标准化比值(INR)来衡量PT时，INR≥1.5可作为ALF的重要诊断和预后指标之一，当INR≥2.5时，预后一般较差。有研究表明，通过综合性Logistic回归分析，年龄大于40岁、有全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及PTA≤10%的肝衰竭患者会有较高的致死性危险。
表12-1肝脏合成的凝血因子的半衰期
凝血功能障碍是乙型重型肝炎(肝衰竭)的重要诊断和预后指标，因此对参与凝血的一些重要因素进行监测可对疾病预后起到很好的预警作用。血小板是凝血功能的重要参与成分，在肝功能障碍时，血小板数量和功能都会有一定的改变。血小板生成素(TPO)主要在肝脏合成，在乙型重型肝炎时，TPO合成减少，影响血小板计数。Chan等研究表明，在没有发生肝性脑病的慢加急性乙型重型肝炎患者中，只有血小板计数≤143×109/L和血清总胆红素＞172μmol/L可作为病死率的独立预测因素(表12-2)。同时存在低血小板计数和高胆红素血症的患者病死率为69%，而只有低血小板计数或高胆红素血症的患者病死率分别为11%和13%，两者均缺如的患者病死率为0。其他研究者也对有肝硬化和肝功能异常基础的乙型重型肝炎患者队列进行了相应研究和分析，较好地验证了上述结果。
表12-2慢加急性乙型重型肝炎病死率独立预测因素
3.Gc蛋白
Gc蛋白又称维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)，是一种α球蛋白，是由肝实质细胞分泌的约55 kDa的蛋白质，在血清中含量丰富，具有多项生理功能，它不仅结合维生素D并清除肌动蛋白，还增强 C5对中性粒细胞等炎性细胞的趋化活性，并且激活巨噬细胞，调节破骨细胞活性及运输脂肪酸和内毒素，还可能参与病毒感染过程。Gc蛋白直接由肝细胞产生，它的变化反映肝功能及肝坏死情况，所以Gc蛋白作为反映肝细胞坏死程度、肝脏储备能力的指标，对评估重型肝炎患者的预后和转归有重要参考意义，是目前比较准确可靠的单因素分析指标。一定范围内的Gc蛋白减少可引起肌动蛋白在血管内沉积，从而导致多器官功能衰竭。因而Gc蛋白也可能成为衡量ALF多器官功能衰竭状态的有用指标。
4.尚在研究中的预后指标
肝细胞凋亡或坏死相关标志物(如凝溶胶蛋白、M65/M30抗原、细胞色素C等)，肝细胞增殖、再生相关标志物如卵泡抑素/激活素A值(F/A value)、衰老标记蛋白30(senescence marker protein 30，SMP30)、干细胞因子(stem cell factor，SCF)、血小板生成素(thrombopoietin，TPO)，有可能与肝衰竭的预后相关。免疫相关生物标志物：在肝衰竭时，患者肝组织常有大量单核-巨噬细胞(肝内为Kupffer细胞)浸润，Kupffer细胞可吞噬凋亡的肝细胞，分泌、释放TNF-α、白细胞介素及干扰素，加重炎症反应。一些反映单核-巨噬细胞功能状态的免疫指标CD163及CD154、CD163、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)及其他生物标志物如microRNAs(miRNAs)、S100 b、肌钙蛋白I等也显示了对肝衰竭预后的潜在判断价值。
(四)并发症
1.肝性脑病
肝性脑病(HE)是肝功能不全时出现的一种神经精神综合征，可发生于乙型重型肝炎和肝硬化时。乙型重型肝炎患者易在上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量放腹水、低钾血症等诱因下发生肝性脑病，其后果十分严重，临床上多将肝性脑病与凝血酶原时间延长一起作为ALF的诊断标准，也是乙型重型肝炎时不良预后的重要指标。并发肝性脑病的乙型重型肝炎患者预后通常较差，极易死亡，因此临床上也十分重视对肝性脑病的预防和治疗。
2.急性肾损伤(AKI)、肝肾综合征(HRS)
进展性血管扩张(包括内脏和系统)是肝硬化的重要病理生理表现，内脏和全身性的动脉扩张导致有效动脉血流量下降(相对血容量不足)和神经内分泌系统激活，相对血容量不足最初导致水钠潴留(腹水形成)，增加了血管内容量和心输出量。随着肝硬化的进展，血管扩张恶化及血管收缩系统激活导致了血管收缩和肾血流量减少。此外，增加的心输出量不足以维持灌注压(高输出性心力衰竭)，进一步造成肾血流量减少和肾衰竭，最终造成急性肾损伤(AKI)，其中包括肝肾综合征(HRS)。HRS是机体内环境紊乱和血流动力学异常的临床表现，是终末期肝病最严重的并发症，一旦出现，预后极差。约半数乙型重型肝炎患者有出血、放腹水、大量利尿、严重感染等诱因，主要表现为少尿或无尿、氮质血症、电解质紊乱。其发病机制未完全明了，多数学者认为是一种功能性改变。一旦发生HRS，患者的平均中位生存时间就只有3个月。同时，高的MELD评分和1型HRS多提示患者预后极差。未得到及时治疗的1型HRS患者中位生存时间仅1个月左右。AKI与HRS的差异如下：①HRS是肝硬化伴腹水，Cr＞133μmol/L(15mg/L)，且排除肝病本身以外的因素(如利尿药、休克、肾毒性药物等)的影响；②AKI是肌酐(Cr)突然增加26.4μmol/L及以上，或较基础值升高50%及以上(达到基线值的1.5倍)，不用排除其他因素的影响(是否为容量反应性)，因而包含HRS；③HRS的诊断看似容易，实则困难，这是因为要排除肝外因素并不容易，而AKI的诊断不难，但在具体处理上须区别病因。由此看来，设立AKI诊断标准的意义是突出实用性。因此，在临床上重视对AKI的预防和治疗，有利于延缓病情进展。
针对乙型重型肝炎研究的Meta分析(纳入病例2429例)发现，TBil、凝血酶原活动度(PTA)、肝性脑病、Cr和AFP在各自独立的研究中，生存组和死亡组之间均存在差异，提示这些指标可作为乙型重型肝炎的预后指标使用(表12-3)。
表12-3生存组与死亡组TBil、PTA、AFP、Cr和肝性脑病对比后结果分析
三、乙型重型肝炎预后评估分析系统(https://www.daowen.com)
由于乙型重型肝炎患者常见强烈的免疫反应而造成大量肝细胞坏死，故其病死率较高。根据疾病的严重程度可采取内科综合、人工肝支持及肝移植治疗，早期判断预后对指导临床选择治疗方法和时机至关重要。不同的国家相继采用了MELD和英国皇家学院评分系统来对肝衰竭进行评估。其中，MELD评分主要用于判定患者是否需要接受肝移植及其优先顺序。国内外肝衰竭预后影响因素一直是研究的热点问题，然而因其病因存在全球地域性差异，病因不同，其预后影响因素也存在差异，在国外主要是对乙酰氨基酚的过度使用所致ALF，而在我国肝衰竭的主要病因是HBV感染。预后影响因素多，单因素评价指标的预测价值有限，应用多因素预后评分模型有助于更准确地判断患者的临床转归。近年来，肝衰竭预后评估相关文献层出不穷，现对乙型重型肝炎(主要是ACLF)预后评分模型的研究进展总结如下。
(一)MELD及其衍生评分系统
终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)主要采用TBil、INR和Cr指标及病因等来评价终末期肝病。其计算公式为R=0.378×ln［胆红素(mg/dL)］+1.120×ln(INR)+0.957×ln［肌酐(mg/dL)］+0.643×病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，其他原因为1)。后为计算方便，Kamath等将公式改良为R=3.8×ln［胆红素(mg/dL)］+11.2×ln(INR)+9.6×ln［肌酐(mg/dL)］+6.4×病因(胆汁淤积性或酒精性肝硬化为0，其他原因为1)。其R值越高，风险越大，生存率越低。MELD评分给肝衰竭患者提供了一个有效的评价指标。另有学者研究证实，血清钠可反映门静脉高压的严重程度，是引起肝衰竭患者合并肝肾综合征等众多并发症，甚至死亡的重要因素，且越来越多的学者已经意识到血清钠对肝硬化患者预后评估的重要性，于是将MELD联合血清钠定义新的评分公式。其MELD-Na计算公式为MELD-Na分值=MELDs+1.59×［135-血清钠(mmol/L)］。其中Na+浓度大于135mmol/L者按135mmol/L计算，小于120mmol/L者按120mmol/L计算。研究显示MELD-Na比MELD可以更好地预测终末期肝病患者的预后。2007年，Luca等又将年龄和血清钠结合提出iMELD，其公式为iMELDs=MELDs+0.3×年龄-0.7×血清钠+100。研究显示，在原始MELD公式中加入年龄和血清钠可增强其预测能力。MELD、MELD-Na及iMELD评分系统均未包括任何一种并发症。众多文献均已证明是否行抗病毒治疗也是肝衰竭结局的独立预测因素。因此，临床医师在临床上对肝衰竭患者预后的判断，可以MELD为主，以MELD-Na及iMELD作为补充，结合临床的实际情况(如有无并发症、是否行抗病毒治疗等)，来对患者的预后做出较准确的判断。
(二)英国皇家学院标准
英国皇家学院标准是欧洲应用较广的临床预后标准之一。主要还是用于ALF的预后评估，对亚急性、慢性和慢加急性肝衰竭(包含乙型重型肝炎)并不适用。
(三)Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分
CTP评分也是临床上常用的对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评分的方式，该标准最早由Child和Turcotte提出，后Pugh提出用肝性脑病的有无及程度代替一般状况，即现在常用的CTP评分。CTP评分中最低计分为5分，最高计分为15分，从而将肝脏储备功能分为A、B、C三级(表12-4)，这个标准主要应用于肝硬化患者，由于我国的乙型重型肝炎多在慢性肝炎基础上发生，多有肝硬化基础，因此采用这个标准可以为临床诊治和预后提供一定参考。然而，CTP评分也存在以下不足之处：①它的主要适用对象是肝硬化患者，5个指标中2个(腹水和肝性脑病)的评分受主观因素和治疗的影响，很难标准化；②不能区分异常和显著异常的实验室指标的意义，被称为高限效应(ceiling effect)；③客观指标如白蛋白和 PTA在不同实验室亦可有误差；④评分过于集中，最低分与最高分之间只差10分，很多患者病情不同而得分相同。尽管如此，CTP评分预测病死率的敏感度约为78%，特异性约为83%。CTP评分等预后判断系统用于肝衰竭时，其准确性显著下降，即同样分数的肝硬化患者与乙型重型肝炎(肝衰竭)患者预后可能完全不同。然而，我国多是慢性乙型肝炎或肝硬化基础上的肝衰竭，故CTP评分更适合用于我国患者肝功能储备的评估，且其具有使用方便的优点。在临床上，特别是MELD与CTP评分联合使用，对判断患者肝脏功能和预后有十分重要的意义和实用性。
表12-4CTP评分标准
(四)序贯器官功能衰竭估计(sequential organ failure assessment，SOFA)评分及其衍生评分
SOFA评分由1994年欧洲重症监护学会制定，涉及肝脏、肾脏、凝血、呼吸系统、循环系统和神经系统，能够全面有效地评估患者器官功能衰竭的严重程度，评分＞12提示预后欠佳。Agrawal 等应用SOFA评分预测ACLF患者预后，发现SOFA评分有较高的临床预测价值(AUC=0.843)，其准确性高于MELD评分。SOFA评分也存在一定的局限，其应用血小板计数来评价凝血功能，而肝衰竭患者的凝血功能改变以凝血因子减少为主。此外，评价神经系统的格拉斯哥昏迷量表存在主观性，且受药物影响。2013年，欧洲肝脏研究学会肝衰竭合作组在SOFA评分的基础上提出CLIF(chronic liver failure)-SOFA评分，将评价凝血功能的指标改为INR，神经系统的评定由格拉斯哥昏迷量表改为HE分级(表12-5)。CLIF-SOFA评分可较好地评估ACLF患者病情，当评分>10时，其预测短期病死率的敏感度为72%，特异度为71%。但由于CLIF-SOFA评分纳入指标较多、计算复杂，Jalan等在2014年提出简化的CLIF-SOFA评分，即CLIF-C器官衰竭(organ failure，OF)评分，该评分预测病死率的价值与CLIF-SOFA评分相当(表12-6)。考虑到年龄及WBC对预后的影响，Hernaez等在CLIF-C OF评分的基础上建立了CLIF-C ACLF评分，计算公式为CLIF-C ACLFs = 10×［0.33×CLIF-C OFs+0.04×年龄+0.63×ln(WBC)-2］。该评分不仅评估了肝外器官损伤及循环系统衰竭对预后的影响，还纳入了反映炎症严重程度的WBC，对患者28/90天病死率预测准确性较MELD、MELD-Na和Child-Pugh评分提高了25%～28%，同时第3～7天和第8～15天较诊断为ACLF时的CLIF-C ACLF评分更能预测短期死亡情况。但由于该研究纳入人群主要为酒精性及HCV感染的肝硬化人群，故CLIF-C ACLF评分不适合东方HBV-ACLF患者。
表12-5CLIF-SOFA 评分
（五)中国乙型重型肝炎研究组(Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B,COSSH)-ACLF评分
近期，Ｗｕ等通过分析来自我国13家医院的1322例乙型重型肝炎患者的临床资料，提出对于慢性乙型肝炎患者，无论是否有肝硬化，只要合并TBil≥12mg/dL及INR≥1.5，均应诊断为ACLF，该诊断标准有助于发现早期肝衰竭患者。通过多因素分析，研究者发现CLIF-SOFA评分、年龄、INR及TBil水平这4个指标联合可更好地判断HBV-ACLF患者预后，因此提出了简化的CLIF-SOFA评分，即不包含INR及TBil水平的HBV-SOFA评分(表12-7)。该研究团队随后在HBV-SOFA的基础上建立了COSSH-ACLF评分，计算公式为
COSSH-ACLFs=0.741×INR+0.523×HBV-SOFAs+0.026×年龄+0.003×［TBil(mg/dL)］
表12-7HBV-SOFA评分
COSSH-ACLF评分可准确预测HBV-ACLF患者3个月内病死率，且其预测能力明显优于CLIF-C ACLF评分(AUC：0.828 vs. 0.77)。COSSH-ACLF评分是基于前瞻性、大样本、多中心研究建立的预测评分模式，相较CLIF-C ACLF、CLIF-C OF、MELD、MELD-Na和Child-Pugh等评分，其预测HBV-ACLF短期病死率的敏感度和特异度最高，当然未来仍需要更多的扩大验证。宁琴教授团队构建了ACLF同济预测模型(TPPM)，并对283例HBV-ACLF患者的预后进行预测效能评价，TPPM预测4、12周病死率的AUC值均优于MELD评分。当以0.22为截断值时，TPPM预测HBV-ACLF患者12周病死率，阳性预测值为49.66%，阴性预测值为89.55%。TPPM被亚太肝脏研究学会ACLF专家共识推荐为评价ACLF预后的诊断模型。
各指标与不同预后评价体系的关系及各预后评价体系的特点和适用人群总结如表12-8、表12-9所示。
四、乙型重型肝炎的致死因素
乙型重型肝炎(HBV所致肝衰竭)是肝衰竭的一种，具有临床症状重、病死率高的特点。肝脏是人体多种重要生理活动的中心，肝衰竭时肝脏的损伤会影响多个系统的正常功能。因此临床对重型肝炎的致死因素十分关注，希望通过对致死因素的研究和预防来提高发病时的生存率和改善患者预后，甚至为肝移植治疗赢得宝贵时间。
(一)细菌感染与全身炎症反应综合征
细菌感染是肝衰竭，特别是慢性肝衰竭的常见并发症，尤其在失代偿期肝硬化患者中更常见。患者感染后病情可急剧恶化，带来高病死率，尤其是有慢性肝硬化基础的肝衰竭患者。而肝硬化患者容易发生细菌感染，与细菌移位增加和单核-巨噬细胞功能下降有重要的关系，而慢性乙型重型肝炎伴有腹水时，发生自发性细菌性腹膜炎的风险增加。严重细菌感染时，许多针对细菌的促炎和抗炎物质及促凝和抗凝物质被释放，其中大量的促炎细胞因子可能在肝衰竭中起重要作用。促炎细胞因子会诱导产生一氧化氮(NO)合酶，从而产生大量NO，而NO是一种强效血管舒张物质，是后续组织灌注不足的关键介质，也是肝衰竭时并发致死性休克和HRS的重要原因之一。因此严重细菌感染的出现是乙型重型肝炎患者的一个重要致死因素。
(二)上消化道出血与肝性脑病
上消化道出血是肝硬化门静脉高压的一个常见危险并发症。在我国，乙型重型肝炎患者多在慢性肝炎和肝硬化基础上发生肝衰竭。门静脉高压导致的胃底和食管静脉曲张，慢性肝病和肝衰竭时出现的凝血功能紊乱，都是引起上消化道出血的常见原因。作为一个内科危险急症，上消化道出血带来的对乙型重型肝炎患者的致死影响并非只是大量失血，它还是肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)的一个重要诱发因素。HE是一种神经-精神症状，其诱发因素和条件十分复杂(图12-2)，可发生于慢性和急性肝病过程中，特征为不同程度的认知和行为障碍，与INR一起作为乙型重型肝炎的预后判断指标。HE也是乙型重型肝炎的一个重要致死并发症，严重的HE会导致患者出现意识不清，不配合治疗甚至出现昏迷，导致死亡。
图12-2肝性脑病(HE)的诱发因素
(三)急性肾损伤
急性肾损伤(AKI)是指肾功能在48h内迅速减退，血清肌酐升高绝对值大于等于26.4μmol/L，或较基础值升高50%及以上(增至1.5倍)；或尿量小于0.5mL/(kg·h)超过6h。传统上，AKI分为以下三类：①肾脏灌注不足导致的肾前性氮质血症、无肾小管或肾小球病变；②肾小管上皮细胞坏死(局部缺血或中毒)、肾小球肾炎或间质性肾炎所导致的肾实质衰竭；③尿路梗阻引起的肾盂积水所导致的肾后性肾衰竭。肝硬化患者可能发展为任一类型的AKI。肝硬化时门静脉高压引起全身的血管扩张，多种因素也参与了这一复杂的过程，其中主要归因于NO的过度产生。血管扩张可导致有效血容量减少(相对血容量不足)，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神经系统激活，非渗透性的血管加压素释放等。相对血容量不足导致水钠潴留(腹水形成)，增加了血管内容量和心输出量。随着肝硬化的进展，血管扩张恶化和血管收缩系统的激活导致肾血管收缩和肾血流量减少。此外，与高心输出量综合征的其他情况相似，心脏不足以维持灌注压(高输出性心衰竭)，进一步造成了肾血流量降低和AKI。有学者认为交感神经系统激活造成了肾自动调节曲线右移，使肾血流量依赖于肾灌注压，这进一步造成了AKI的发展。AKI是重型肝病的严重并发症，一旦发生，治疗困难，病死率高。肝肾综合征(HRS)又称为功能性肾衰竭，是指重型肝炎患者体内代谢产物的损害、血流动力学的改变及血流量的异常，导致肾血流量的减少和滤过率降低，而其肾脏并无解剖和组织学方面的病变。因此，AKI诊断的设立更有利于重型肝炎严重并发症的处理。
五、远期预后探讨
影响慢性乙型重型肝炎预后的因素多样且复杂，在临床表现的基础上结合大量的实验室检查综合分析，对这些指标进行动态监测，才能更准确地评估慢性乙型重型肝炎患者病情的严重程度及预后。过去对抗病毒治疗的意义估计不足。
乙型重型肝炎预后也与并发症的发生、类型和严重程度有密切关系。并发症越多，程度越重，则预后越差。肝性脑病既是乙型重型肝炎的主要临床表现，也是直接导致患者死亡的原因之一。肝肾综合征是乙型重型肝炎晚期的严重并发症，一旦出现，预后极差。上消化道出血是由患者血液中血小板数量减少和血浆中肝脏产生的凝血因子水平下降所造成的严重并发症，上消化道出血后，有效血容量降低，心、脑、肝、肾等重要器官进一步缺血、缺氧，含氮物质量急剧升高，从而加重或诱发肝性脑病、肝肾综合征，促使病情进一步恶化。并发症的有无及类型和严重程度是影响慢性乙型重型肝炎预后的重要因素，因此在救治慢性乙型重型肝炎患者的过程中，除了要注意内环境稳定、代谢平衡，支持治疗与抗感染、抗病毒治疗并重外，还要积极防治各种并发症。
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