七、内分泌治疗
1941年Huggins及其同事开始对晚期前列腺癌进行内分泌治疗（双侧睾丸切除和雌激素）研究，并取得较好效果。50余年来，内分泌治疗一直是晚期前列腺癌的主要治疗手段。
睾丸切除及其他内分泌治疗用于晚期患者：40%消退、40%稳定、20%进展，转移癌者多数生存2年，80%患者5年内死亡。
化疗疗效不佳，用于内分泌治疗失败者，肿瘤消退0%～32%、稳定12%～68%。缓解期1．5～24个月，生存期4～24个月。
按EORTC评价标准，前列腺癌患者经内分泌治疗后5%～10%达CR，20%～35%达PR，客观缓解30%～45%；40%～50%的患者可稳定一段时间。前列腺癌的激素依赖性是显而易见的。
已知前列腺癌的生长调节受下列因素影响：①类固醇激素（雄激素、雌激素）。②肽类激素（GnRH A，促性腺释放激素激动剂）。③生长因子。④营养因子。⑤某些糖蛋白。而①和②是最重要的因素，故而前列腺癌的内分泌治疗主要针对上述两个环节。
初次内分泌治疗称之为一线内分泌治疗。一线内分泌治疗失败，再次内分泌治疗称之为二线内分泌治疗。一般来说，除双侧睾丸切除术和雌激素外。
（一）双侧睾丸切除术
可使多数前列腺癌消退或稳定，手术简便、疗效好。但患者心理上不易接受，不良反应有阳痿、阵发性发热、出汗等症状，短期应用环丙氯地黄体酮（CPA）或己烯雌酚可改善症状。
睾丸切除术在近期内一般可取得显著疗效，甚至椎体骨转移所致截瘫也有可能恢复，多数患者病情缓解可持续1～2年。治疗失败往往是由于非雄激素依赖肿瘤细胞的增殖，故远期疗效取决于肿瘤对雄激素的依赖性。一些研究表明，睾丸切除术加用雌激素不能提高疗效和生存率，但雌激素对骨转移患者有姑息性治疗作用。既往曾应用过肾上腺切除术和垂体切除术作为前列腺癌内分泌治疗的手段。因临床效果差、对患者损害大．现在已不再采用。
（二）雌激素类药物
雌激素可抑制垂体前叶释放促黄体激素（LH），进而抑制睾丸产生雄激素，消除雄激素对前列腺的刺激。并且可直接抑制睾酮产生。常用药物如下：
1．己烯雌酚（DES，乙蔗酚）
为雌激素类的代表药物。用量：口服每日3～5mg，7～21日后血睾酮可达去势水平，维持量每日1～3mg。可有恶心、呕吐、水肿、血栓性静脉炎等出现。美国退伍军人医院泌尿学协作研究组（VACURG）对1764例前列腺癌患者进行了DES1mg/d和5mg/d的随机研究，证实1mg/d在有效率和降低死亡率方面和5mg/d无差别，而消化道和心血管方面的不良反应较5mg/d为轻（Bailar等，1970）。以后其他一些研究组证实了这一结论。目前美国采用1mg/d的DES作为“标准”进行前列腺癌的内分泌治疗，但1mg/d尚不能使血中雄激素降至去势水平，有作者认为3mg/d比较适宜。
2．聚磷酸雌二醇
为长效制剂，用量：肌内注射每次80～160mg，1月1次，不良反应较DES少。
3．炔雌醇
为人工修饰的雌激素，口服易吸收，在体内不易被代谢破坏。用量：口服每次0．05～0．5mg，每日3～6次。不良反应有头昏、恶心、呕吐等。
4．三对甲氧苯基氯乙烯
口服每次12mg，每2日1次。
（三）抗雄激素类药物
抗雄激素药物通过与内源性雄激素竞争性结合胞质双氢睾酮受体，抑制双氢睾酮进入细胞核，从而阻断雄激素对前列腺细胞的作用。分为类固醇和非类固醇两类。
1．类固醇抗雄激素
为孕激素类药物。
（1）醋酸环丙氯地黄体酮（CPA，环丙黄体酮，环丙甲地黄体酮，醋酸色普龙）：具有孕激素的双相作用，可与双氢睾酮竞争受体，抑制双氢睾酮进入细胞核，并可抑制垂体LH的释放。用量：口服每次100mg，每日2次。肌内注射每次300mg，1周1次。不良反应为男子乳房发育。此药为类固醇抗雄激素的代表药物。
（2）醋酸氯羟甲烯黄体酮：用量：口服每日250mg。
（3）醋酸甲地黄体酮（甲地黄体酮）：与天然孕激素相同，具有中枢和外周抗雄激素作用，通过抑制LH的释放而抑制血睾酮浓度，抑制5a-还原酶而降低前列腺双氢睾酮的浓度，并可与双氢睾酮竞争受体。用量：口服每次40mg，每日2～4次。或每次160mg，每日1次。3月后改用维持量：每次40mg，每日2次。
（4）甲羟黄体酮（MPA，甲羟孕酮）：作用机制同甲地黄体酮。用量：口服每次500mg，每日1～2次，3个月后改维持量：每次500mg，每日1次。治疗后5年生存率较DES和CPA为低。
此外还有醋酸氯地黄体酮、双甲羟酮（二甲去氢黄体酮）作用机制类似上述药物。(https://www.daowen.com)
2．非类固醇类抗雄激素药物
（1）氟硝基丁酰胺（氟他胺）：为非类固醇类抗雄激素药物，通过与睾酮和二氢睾酮竞争性结合雄激素受体而抑制雄激素进入靶细胞，并可阻止雄激素和靶细胞核结合。还可阻断睾酮对促性腺激素分泌的抑制作用。因此，用药后血清促黄体生成素和睾酮水平增加，因而可使大多数患者保存生殖能力和性功能。用量：250～500mg，每日3次，继之1日750～1500mg。一般与促性腺激素激动剂（GnRH A）联合应用。亦可单用或与5α-还原酶抑制剂Finasteride合用，不良反应为腹泻、面部发热和男子乳房发育。
（2）尼鲁米特：结构与氟他米特有些类似，作用机制亦类似。半衰期约40小时。用量：口服每次300mg，每日1次。
（3）康士得：一种合成的抗雄激素药物，作用机制与氟他胺类似，半衰期5～6日，用量：每日50mg口服。不良反应为乳房触痛或轻度男性乳房发育。胃肠道反应轻于上述两药，性功能一般不受影响。
（四）促性腺释放激素激动剂（GnRH A，LHRH A）
天然GnRH（促性腺释放激素）为下丘脑分泌的肽类激素，脉冲式作用于垂体前叶，使之分泌LH和FSH，LH作用于睾丸间质细胞，使之分泌睾酮；FSH作用于睾丸支持细胞，使之产生雄激素结合蛋白。自1971年Schally等确定GnRH结构后，已合成了约2000余种GnRH A。GnRH A与垂体亲和力强，LH释放量可比正常情况增加15～20倍，大剂量长期给GnRH A可造成垂体促性腺激素耗竭，使GnRH受体调节功能降低，最后使血清睾酮降至去势水平；其作用可维持长达3年之久。临床应用的药物有：
1．醋酸亮丙瑞林（利普安）
LHRH的第6位甘氨酸被D-亮氨酸取代，第10位甘氨酸以乙酰基连接于第9位的脯氨酸的羧基上，即为本药，于1984年在德国上市。应用此药后血清睾酮常暂时上升，使少数患者病情在短期内恶化，4周后又恢复至原有水平。然后睾酮水平逐渐下降至去势水平（＜1．72nmol/L），并始终保持低水平。因此，在病情严重的患者，开始治疗时最好与抗雄激素药氟硝基丁酰胺合用。用量：皮下注射每日1mg。不良反应小，为性欲减退、面部潮红及荨麻疹。
2．布舍瑞林
在LHRH的第6位甘氨酸由D-丝氨酸取代即为buserelin。用量：皮下注射0．5mg，每8小时1次，连用7日，以后改为每日0．2mg。或者用buserelin滴鼻剂滴鼻：0．4mg每次每鼻孔各0．2mg，3次/日。
3．醋酸性瑞林
LHRH的第6位及第10位的两个甘氨酸分别被D-丝氨酸和氮杂甘氨酸取代即为zoladex。为一长效生物膜微粒胶丸制剂。用量：腹壁皮下注射（用16号针）3．6mg，每4周1次。
4．醋酸6-D-色氨酸高那瑞林（D-6-色氨酸GnRH，曲普瑞林）
LH-RH的第6位甘氨酸被D．色氨酸取代即为本药，用量：皮下注射，最初0．5mg1周1次，继续治疗每日0．1mg。
（五）抗肾上腺药物
1．氨鲁米特（AG，氨鲁米特，格鲁米特）
抑制由胆固醇转化为孕烯醇酮的酶促过程，故抑制肾上腺皮质合成雄激素、雌激素、糖皮质激素及醛固酮。类似于肾上腺皮质切除术。但因ACTH代偿性分泌增加可影响其作用，所以应加用皮质激素以抑制ACTH的分泌。本药适用于治疗睾丸切除无效，雌激素治疗无效或复发的患者。如与DES合用，疗效可提高，用量：250mg，1日3～4次，加服氢化可的松每日20～40mg，以补充糖皮质激素之不足和抑制ACTH的分泌。不良反应有低血压、胃肠道反应和皮疹。
2．螺内酯
原为利尿剂。主要通过抑制肾上腺和睾丸微粒体细胞色素P450及17羟化酶而抑制雄激素的形成。用药后能使血浆雄激素水平显著下降。适用于睾丸切除的转移性前列腺癌患者。用量：口服，每次100mg，每日1次。
（六）咪唑类药物
1．酮康唑
一种咪唑衍生物，为抗真菌药物。它的内分泌治疗作用可能是咪唑环上的N原子和细胞色素P450上的铁原子结合，影响其功能，从而抑制17α、20α二羟黄体酮转化为雄烯二酮和睾酮，干扰雄激素的合成。小剂量不引起雄激素变化，大剂量时可抑制睾丸和肾上腺睾酮的合成。用量：1日600～1200mg，分3次口服，24～48小时内雄激素可降至去势水平。常用于须快速抑制睾酮至去势水平的情况，如缓解脊柱转移所致的脊髓压迫症。缺点是停药后激素水平很快恢复至治疗前水平。不良反应有恶心、乏力、皮肤黏膜干燥，肝毒性大而使其不易长期应用。
2．Liarozole
另一种咪唑衍生物。作用机制可能不同于酮康唑，用药后血中肾上腺分泌的雄激素及糖皮质激素水平无变化（用于去势治疗复发患者）。用量：口服每次300mg，每2日1次，持续4周。不良反应较酮康唑轻。主要用于前列腺癌的第二线内分泌治疗。
（七）生长激素释放因子类似物
奥曲肽，为一环状8肽，作用机制是抑制生长激素的释放，并降低其他因子的血浆水平，间接地抑制肿瘤的生长，也可通过与内源性上皮生长因子、移植生长因子的局部相互作用而直接抑制肿瘤的生长。
内分泌治疗长期以来一直以双侧睾丸切除术和雌激素治疗为主。但睾丸切除术后患者出现心理变态，而雌激素心血管方面的并发症是使用中的主要问题。随着LHRH A及非类固醇抗雄激素药物的出现，医生已不再偏爱雌激素类药物了。由于LHRH A及Flutamide类药物使用方便、安全且不良反应小而应用渐趋广泛。
近年研究表明，睾丸切除术＋非激素类抗雄激素药物可提高缓解率和延长生存期。LHRH A＋非激素抗雄激素药一些研究虽表明其缓解率似乎不优于单独治疗，但一些研究表明这种联合治疗可延长治疗后生存期。近年来有些作者主张，一旦有内分泌治疗的指征，就应选择内分泌联合治疗，这种治疗一般称之为最大限度雄激素阻断（也称之为全部雄激素阻断或联合雄激素阻断），方法为①LHRH A＋抗雄激素；②睾丸切除术＋抗雄激素。