（一）病因

病因尚不十分清楚，但可能与遗传、免疫和感染有关。

1.与感染相关　HLA-B27阳性的单合子双胞胎中发病不同及10%AS患者HLA-B27阴性，表明环境因素也很重要。非基因致病因素中，以感染较多。有研究发现AS患者大便肺炎克雷伯菌阳性率明显高于对照组，且与病情活动有关。国外研究发现［4］，实验室条件下无菌处理后的大鼠无法诱导产生与AS相关的肌腱端炎，而其肠道有正常菌群的后代则可以顺利通过脂多糖诱导肌腱端炎症的发生，提示肠道菌群的失调可以改变肠壁通透性，使细菌抗原成分进入体内刺激免疫炎症反应的发生。在AS患者肠道内多种菌群检出率升高，提示肠道细菌过量生长可能会导致持续性肠道感染，造成肠道非特异性炎症，加上黏膜通透性改变，可能会促进细菌抗原或代谢产物进入循环，从而激发炎症机制，导致关节炎症的改变［5］。

2.遗传学研究　AS具有明显的家族聚集性特点。与HLA-B27密切相关。HLA-B27在AS的阳性率为90%，而在普通人群中仅为6%～8%。随着基因研究的不断进步，现在对AS相关的主要组织相容复合物（MHC）基因、KIR以及IL-23/ERAP1基因与AS的相关性研究也越来越多［6］。

（1）HLA-B27与AS：流行病学研究发现HLA-B27阳性的AS患者的HLA-B27阳性亲属中发病危险度为25%～50%。而普通人群的发病概率仅为1.3%～1.9%。HLA-B27转基因鼠也证实HLA-B27参与了AS的发病。但尽管流行病学和基因连锁研究以及转基因动物模型的研究都提示HLA-B27参与AS发病，但确切的作用机制仍不清楚，现在有三种HLA-B27参与发病的假说：

①关节肽假说：普遍认为HLA-B27分子与HLA-B27相连肽段与某些外源肽结构相似，这种特定的相似自身肽被HLA-B27结合并被提呈激活CD8+T细胞产生自应性免疫反应，对自身组织发生攻击，从而引发炎症［7］。但至今尚未识别到能触发AS免疫反应的“关节炎基因肽”，而在与AS相关或非相关的HLA-B27亚型结合肽之间也未发现有定性差异。

②HLA-B27的错误折叠：HLA这类分子由三个非共价结合的多肽组成，即一个高度多态性的重链、一个β2-微球蛋白轻链及一个由8～10个氨基酸残基组成的寡聚多肽。这个复合体需要在内质网中组装后转运到细胞表面从而发挥作用。在缺少β2-微球蛋白时，重链会在内质网中发生错误折叠或者降解。HLA-B27分子错误折叠导致内质网滞留的自由重链与免疫球蛋白重链结合蛋白结合激活为重链结合蛋白应答（UPR），从而引发炎症反应导致AS的发生。UPR主要由3个跨膜感受器启动，分别为内质网跨膜激酶1（IRE1）、蛋白激酶样内质网激酶（PERK）、活化转录因子6（ATF6）。目前认为，UPR影响炎症介质产生主要有两条途径：IRE1的下游炎症因子X-盒结合蛋白1（XBP1）和PERK通路诱导的细胞凋亡蛋白（CHOP）通过结合基因调节因子直接促进细胞因子的产生；IRE1和PERK通路能激活促炎症转录因子（如AP-1、NF-κB等）调控白介素、肿瘤坏死因子α等炎症因子的产生。然而UPR并未得到证实，在AS患者肠道中虽然发现了HLA-B27的错误折叠，但并没有激活UPR，反而出现自噬反应。有报道，在合并肠道炎症的AS患者滑膜上未发现自噬基因的过度表达。UPR是对错误折叠蛋白的适应性反应，促使未折叠或错误折叠蛋白正确折叠，当UPR无法纠正未折叠蛋白活动时，会诱导细胞启动凋亡程序。自噬是对细胞内错误折叠蛋白或老化受损的细胞器自我消化以维持细胞稳态，在功能上可以说是UPR的承进。研究表明，XBP1可降解自噬启动因子FoxO1限制自噬发生，而UPR信号通路能聚集内质网释放的钙离子直至激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）从而引起自噬。这表明UPR与自噬在维持细胞稳态上具有相互协调的作用，提示UPR功能受损或自噬失衡均可引发炎症反应［8］。(https://www.daowen.com)

③HLA-B27异常表达：MHCⅠ类分子主要由三个独立多肽组成，即重链、β2微球蛋白轻链、氨基酸锚定残基。β2微球蛋白从重链中分离，自由重链结合形成同源二聚体表达在胞内或细胞表面，与T细胞或NK细胞表面受体（主要是KIR3DL2）结合，促进特异性Th17细胞转录因子RORγt及抗细胞凋亡因子Bcl-2表达，促进白介素17（IL-17）分泌。Bowness等在脊柱关节病的肠道及滑液中发现这种二聚体形式的表达，其对KIR的激活可能促使AS中Th17细胞分化，并减少已活化Th17细胞的凋亡，促使更多IL-17产生。HLA-B27同源二聚体与KIR3DL2的结合激活了Th17细胞，这些被激活的Th17细胞通过淋巴系统到达靶器官，促进这些器官中微生物与自身抗原间的分子模拟反应，进而发生关节炎症［9］。

（2）其他遗传因素

①MHC基因：HLA-B27只占AS遗传发病的16%～50%。与AS相关的其他基因包括在HLAB27阳性和阴性个体均可见到的HLA-B60和仅见于HLA-B27阳性个体的HLA-B39等。西非国家的研究发现AS主要与HLA-B*1403具有很强的相关性。墨西哥学者发现HLA-DR1和HLA-B15是独立于HLA-B27以外的与AS相关的因素。

②非MHC基因：非MHC基因对AS的易感性具有十分重要的作用。2007年专家学者首次对AS进行全基因组关联分析，识别出内质网氨基肽酶（ERAP1）和IL-23R两个非MHC位点与AS发病密切相关。IL-23R是炎症通路中一个关键调节因子，介导幼稚的CD4+T细胞分化为Th17细胞，IL-23/IL-23R的靶向治疗有可能预防AS的发生［10］，而抑制Th17活动则可能是治疗自身免疫性疾病的一种方式；ERAP1可将肽加工至最佳长度，以形成新生的人类白细胞抗原（HLA-Ⅰ）类分子，如HLA-B27。ERAP1和AS的关联性与ERAP1在肽递呈过程中作用的研究，可能揭示HLAB27与AS相关的机制［11］。