依利司他（Eliglustat）
【商品名】
依利司他。
【药理】
1.药效学
戈谢病由缺乏溶酶体酶酸性β－葡萄糖苷酶引起。酸性β－葡萄糖苷酶可催化鞘脂类葡萄糖脑苷脂转化为葡萄糖和神经酰胺，而该酶的缺乏则引起葡糖神经酰胺主要蓄积于巨噬细胞溶酶体隔室，从而形成戈谢细胞。本药为葡糖神经酰胺合酶的特异性抑制药，在1型戈谢病的治疗中起减少底物的作用。临床试验中，本药可减小脾脏和肝脏的体积，改善贫血和血小板减少。
2.药动学
本药的系统暴露量（Cmax和AUC）取决于CYP 2D6的表现型。CYP 2D6快代谢型、中间代谢型患者的药代动力学呈时间依赖性，且系统暴露量的增加高于与剂量呈正比方式下暴露量的增加。CYP 2D6快代谢型患者多剂量（一次84mg，一日2次）给予本药，达稳态时本药的系统暴露量（AUC0－
12）为给予首剂后暴露量（AUC0－∞）的2倍。预计CYP 2D6慢代谢型患者的药代动力学呈线性和时间依赖性。以一次84mg，一日2次的剂量给药，达稳态时CYP 2D6慢代谢型患者的系统暴露量为快代谢型患者的7～9倍。
CYP 2D6快代谢型患者多剂量（一次84mg，一日2次）给予本药后，达峰时间（tmax）为1.5～2小时，相应的Cmax为12.1～25ng／ml，AUCtau为76.3～143（ng·h）／ml。快代谢型患者单剂给予本药84mg后，因明显的首过代谢，口服生物利用度低（＜5%）。CYP 2D6中间代谢型患者多剂量（一次84mg，一日2次）给予本药后，Cmax为44.6ng／ml，AUCtau为306（ng·h）／ml。CYP 2D6慢代谢型患者多剂量（一次84mg，一日2次）给予本药后，tmax为3小时，相应的Cmax为113～137ng／ml，AUCtau为922～1057（ng·h）／ml。在生理药代动力学模型中，预计慢代谢型患者给予本药（一次84mg，一日1次）后，Cmax为75ng／ml，AUCtau为956（ng·h）／ml。
本药的人类血浆蛋白结合率为76%～83%。在血液中主要分布于血浆，而非红细胞中。CYP 2D6快代谢型患者静脉给药后，分布容积为835L，表明本药广泛地分布于组织。
本药在体内广泛代谢，且清除率高，主要经CYP 2D6代谢，其次经CYP 3A4代谢。主要的代谢途径包括辛酰基连续氧化，随后2，3－二氢－1，4－苯并二氧六环氧化；或辛酰基与2，3－二氢－1，4－苯并二氧六环同时氧化。暂未发现本药有活性代谢物。
口服给予14C标记的本药84mg，主要以代谢物形式随尿液（41.8%）和粪便（51.4%）排泄。CYP 2D6快代谢型健康受试者静脉给予42mg本药后，平均总清除率为88L／h。CYP 2D6快代谢型和慢代谢型患者分别多剂量（一次84mg，一日2次）给予本药后，终末半衰期（t1／2）分别约为6.5小时和8.9小时。
【临床应用】
用于长期治疗细胞色素P450（CYP）2D6快代谢型、中间代谢型、慢代谢型患者的1型戈谢病（GD1）（FDA批准适应证）。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·GD1
·口服给药 ①CYP 2D6快代谢型、中间代谢型患者：推荐剂量为一次84mg，一日2次。②CYP 2D6慢代谢型患者：推荐剂量为一次84mg，一日1次，同时适当监测不良反应（因尚无此类患者使用该剂量的研究数据）。
·肾功能不全时剂量
轻度肾功能损害者用药无需调整剂量。
【不良反应】
1.心血管系统
心悸。
2.呼吸系统
咳嗽。
3.肌肉骨骼系统
背痛、四肢疼痛、关节痛。
4.神经系统
头痛、偏头痛、头晕。
5.胃肠道
恶心、腹泻、上腹疼痛、胃肠胀气、口咽疼痛、消化不良、胃食管反流病、便秘。
6.皮肤
皮疹。
7.其他
疲乏、虚弱。
【注意事项】
1.用药警示
①用药前应检测患者CYP 2D6的代谢类型，CYP 2D6超强代谢型患者用药可能不会获得疗效（无法达到有效浓度）。对无法确定代谢类型的患者，尚无推荐剂量。②正进行酶替代疗法（接受伊米苷酶、重组葡萄糖脑苷脂酶或他利西酶α治疗）的患者，改用本药时应间隔24小时。③本药血药浓度大幅升高时可引起PR间期及QT间期延长、QRS波增宽，故不推荐与Ⅰa类抗心律失常药（如奎尼丁、普鲁卡因胺）、Ⅲ类抗心律失常药（如胺碘酮、索他洛尔）合用。④正接受本药治疗的CYP 2D6快代谢型、中间代谢型患者，禁止同时使用强效或中效CYP 2D6抑制药和强效或中效CYP 3A抑制药。
2.禁忌证
尚不明确。
3.慎用
尚不明确。
4.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
（2）老人：65岁及65岁以上老年患者与较年轻患者对本药应答的差异性尚不明确。
（3）特殊疾病状态：①中至重度肾功能损害、终末期肾病（ESRD）、肝功能损害（包括肝硬化）者：尚无上述患者用药的研究数据，不推荐使用本药。②心脏疾病（充血性心力衰竭、近期发作的急性心肌梗死、心动过缓、心脏传导阻滞、室性心律失常）、QT间期延长综合征患者：本药血药浓度大幅升高时可引起PR间期及QT间期延长、QRS波增宽，不推荐上述患者使用本药。
【制剂与规格】
酒石酸依利司他胶囊 84mg（以依利司他计）。
贮法：20～25℃（15～30℃）保存。