托法替布（Tofacitinib）
【商品名】
托法替尼。
【药理】
1.药效学
本药为一种Janus激酶（JAK）抑制药。JAKs是一种胞内酶，可传递由细胞因子或生长因子受体在细胞膜上相互作用而产生的可影响造血功能和免疫细胞功能细胞过程的信号。在信号通路内，JAKs可使信号转导和转录激活因子（STATs）磷酸化和活化，STATs可调节细胞内的活动（包括基因表达）。本药可调节JAKs处的信号通路，阻止STATs磷酸化和活化。JAK酶通过JAKs配对（如JAK1／JAK3、JAK1／JAK2、JAK1／TyK2、JAK2／JAK2）传递细胞因子信号，在体外本药可抑制JAK1／JAK2、JAK1／JAK3、JAK2／JAK2的活性。然而，JAK的特异性配对与治疗有效性的相关性尚不明确。
2.药动学
口服本药普通片后，0.5～1小时达Cmax；治疗剂量范围内，系统暴露量的增加与剂量成正比；按一日2次给药，24～48小时达稳态血药浓度。口服本药缓释片后，4小时达血药峰浓度；按一日1次给药，48小时内达稳态血药浓度。本药缓释片（一次11mg，一日1次）与本药普通片（一次5mg，一日2次）的AUC和Cmax相等。本药普通片的绝对生物利用度为74%。静脉给予本药后，分布容积为87L。蛋白结合率约为40%，主要与白蛋白结合，不与α1酸性糖蛋白结合。本药可等量分布于红细胞和血浆。约70%的给药量经肝脏代谢（主要经CYP 3A4介导，其次经CYP 2C19介导代谢），30%以原形药物经肾脏排泄。在一项人类的放射性标记研究中，超过65%的总循环放射性剂量为原形药物，剩余35%为8种代谢产物，各占小于8%的总放射性剂量。药理活性归因于原形药物。本药普通片的消除半衰期约为3小时，缓释片的消除半衰期约为6小时。稳态时的药物蓄积量可忽略不计。
【临床应用】
1.用于治疗对甲氨蝶呤应答不充分或无法耐受的中至重度活动性类风湿关节炎（RA），可与甲氨蝶呤或其他非生物性改善病情的抗风湿药（DMARDs）联用。
2.用于治疗对甲氨蝶呤或其他DMARDs应答不充分或无法耐受的活动性银屑病关节炎，应与非生物性DMARDs联用（FDA批准适应证）。
3.用于治疗中至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）（FDA批准适应证）。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·中至重度活动性RA
·口服给药 普通片：一次5mg，一日2次。
·肾功能不全时剂量
轻度肾功能损害者无需调整剂量；中度或重度肾功能损害者应减量至一次5mg、一日1次。
·肝功能不全时剂量
轻度肝功能损害者无需调整剂量；中度肝功能损害者应减量至一次5mg、一日1次。
·毒性状态时剂量
（1）淋巴细胞减少：如淋巴细胞计数大于或等于0.5×109／L，无需调整剂量；如淋巴细胞计数小于0.5×109／L（重复检测以确诊），应停用本药。
（2）中性粒细胞减少：如中性粒细胞绝对计数（ANC）大于1.0×109／L，无需调整剂量；如ANC为（0.5～1.0）×109／L，且在此范围内持续下降，应中断本药治疗，直至ANC恢复至大于1.0×109／L方可按一次5mg、一日2次重新用药；如ANC小于0.5×109／L（重复检测以确诊），应停用本药。
（3）贫血：如血红蛋白减少幅度小于或等于2g／dl，或血红蛋白水平大于或等于9.0g／dl，无需调整剂量；如血红蛋白减少幅度大于2g／dl，或血红蛋白水平小于8.0g／dl（重复检测以确诊），应中断本药治疗，直至血红蛋白水平恢复正常。
【不良反应】
1.心血管系统
高血压。
2.代谢／内分泌系统
总胆固醇升高、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇升高、三酰甘油升高、载脂蛋白B降低、脱水。
3.呼吸系统
呼吸困难、咳嗽、鼻窦阻塞、间质性肺疾病、肺栓塞。
4.肌肉骨骼系统
肌肉骨骼痛、关节痛、关节肿胀、肌腱炎、血肌酸磷酸激酶升高。
5.泌尿生殖系统
肌酸酐升高。
6.免疫系统
EB病毒相关的移植后淋巴增生性疾病。上市后还有超敏反应（包括血管神经性水肿、荨麻疹）的报道。
7.神经系统
头痛、失眠、感觉异常。
8.肝脏
丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、肝脂肪变、药源性肝损伤。
9.胃肠道
腹泻、腹痛、消化不良、呕吐、胃炎、恶心、胃肠道穿孔、胃肠炎。
10.血液
淋巴细胞减少、ANC减少、贫血。
11.皮肤
皮疹、红斑、皮肤瘙痒、痤疮。
12.其他
感染［包括上呼吸道感染、鼻咽炎、尿路感染、肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、憩室炎、阑尾炎、机会性感染（包括结核及其他分枝杆菌感染、隐球菌病、组织胞浆菌病、食管念珠菌病、巨细胞病毒感染、BK病毒感染、肺囊虫病、多发皮肤病带状疱疹、李斯特菌病）、球孢子菌病、病毒再活化］、恶性肿瘤［包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、皮肤癌（包括黑素瘤、非黑素瘤性皮肤癌）］、发热、疲乏、外周水肿。
【注意事项】
1.特别警示
①本药可增加严重感染（包括活动性结核、侵袭性真菌感染及机会性感染）的发生风险，尤其是与免疫抑制药（如甲氨蝶呤、皮质类固醇）合用时。慢性或复发性感染患者使用本药前应权衡利弊。若发生严重感染，应中断本药治疗，直至感染被控制（FDA药品说明书－枸橼酸托法替布片、缓释片）。②用药期间及用药结束后应密切监测感染症状和体征的进展，包括用药前潜伏性结核感染检验结果为阴性的患者应监测发生结核的可能（FDA药品说明书－枸橼酸托法替布片、缓释片）。③本药可导致淋巴瘤和其他恶性肿瘤。此外，使用本药和合用免疫抑制药可增加肾移植患者EB病毒相关的移植后淋巴增生性疾病的发生率（FDA药品说明书－枸橼酸托法替布片、缓释片）。
2.用药警示
①不推荐本药与生物性DMARDs合用。②应避免本药与活疫苗合用，宜于用药前进行必要的免疫接种。③基于大鼠研究结果，接受本药治疗可能减弱有生育能力女性的生育力，且该影响是否可逆尚不明确。④有生育能力的妇女用药期间和用药结束后至少4周内应采取有效的避孕措施。
3.禁忌证
尚不明确。
4.慎用
①有慢性肺病史、间质性肺疾病患者（国外资料）。②胃肠道穿孔风险升高的患者（如有憩室炎病史者）。③糖尿病患者。④老人。
5.不良反应的处理方法
①如出现严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断本药治疗。如出现新发感染，应立即进行全面诊断，给予适当的抗菌治疗，并密切监测。②如出现新发腹部症状，应立即评估，以对胃肠道穿孔进行早期诊断。③如出现肝酶升高，应调整治疗方案（如降低DMARD或本药剂量、中断本药治疗）；如疑似出现药源性肝损伤，应中断本药治疗，直至排除该诊断。④如出现严重的超敏反应，应立即停药。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
①用药前及用药期间适当时机应评估是否存在潜伏性或活动性结核感染。②用药前应筛查患者是否患病毒性肝炎。③皮肤癌高风险患者应定期进行皮肤检查。④用药前及用药期间每3个月监测一次淋巴细胞计数。⑤用药前、开始用药4～8周后及此后每3个月监测一次中性粒细胞计数及血红蛋白水平。⑥开始用药4～8周后应评估血脂参数。⑦用药前及用药期间应定期监测心率和血压。⑧定期监测肝功能。⑨用药前进行妊娠试验。
7.制剂注意事项
缓释片：本药缓释片含有不可变形性辅料，严重胃肠道狭窄（病理性或医源性）患者慎用。
8.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
（2）老人：65岁及65岁以上老人与较年轻者相比，发生感染的风险增加，应慎用本药。
（3）特殊疾病状态：①淋巴细胞绝对计数小于0.5×109／L、ANC小于1.0×109／L、血红蛋白水平小于9g／dl的患者：以上患者不应开始本药的治疗。②重度肝功能损害者：不推荐此类患者使用本药。③乙型、丙型肝炎病毒感染患者：以上患者用药的安全性和有效性尚不明确。④严重活动性感染（包括局部感染）患者：此类患者应避免使用本药。⑤恶性肿瘤、慢性或复发性感染、有严重或机会性感染病史、曾暴露于结核病、于结核病或真菌病疫区居住或旅游、有感染倾向的患者：以上患者使用本药前应权衡利弊。⑥潜伏性结核、有潜伏性或活动性结核病史且无法确定其既往治疗是否充分、潜伏性结核感染检验结果为阴性但有结核感染风险因素的患者：以上患者应考虑在使用本药前接受抗结核治疗。⑦有慢性肺病史、间质性肺疾病患者：以上患者更易出现感染，应慎用本药。⑧糖尿病患者：此类患者感染的发生率较高，应慎用本药。
【制剂与规格】
枸橼酸托法替布片 5mg（以托法替布计）。
贮法：密封，不超过30℃保存。
枸橼酸托法替布缓释片 11mg（以托法替布计）。
贮法：20～25℃保存。