环境内分泌干扰物与男性不育

1.环境内分泌干扰物

环境化学物对人类健康和生态环境的影响一直是人们关注的焦点,研究的最多、结果最明确的就是环境内分泌干扰物。这些化学物干扰机体内自然激素的合成、分泌、转运、结合、消除等过程,改变内分泌系统与生殖系统的正常功能,故称为环境内分泌干扰物(environmental endocrine-disrupting chemicals,EDCs)。

EDCs广泛存在于自然界,通过工业生产、垃圾和塑料制品的焚烧、日常生活中洗涤剂的使用、农药的残留等途径污染水源、土壤、空气。由于不易降解,EDCs可通过生物链的层层聚集浓缩,最终经过人体的消化道、呼吸道或皮肤进入体内,引起人体包括生殖系统在内的多系统功能的改变。EDCs甚至还可在母体脂肪中残留,通过胎盘传递给胎儿。

环境雌激素是环境内分泌干扰因素中种类最多、对男性生殖影响最大、目前研究较多的物质。根据其来源、化学结构,分为:人工合成的雌激素如己烯雌酚(DES);植物真菌性雌激素,如异黄酮、玉米赤霉烯酮等;环境化学污染物,如烷基酚类(壬基酚、辛基酚)、多氯联苯类(PCBs)、二英类(PCDD)、有机氯农药(DDT)等,世界环保组织列出的EDCs已有70余种。

其中,多氯联苯(PCBs)就是一类持久的环境污染物,广泛存在于20世纪中叶。许多研究都证实了,多氯联苯与男性生殖功能的损害存在很大关系,损害包括精子的数量、活力、形态,精子DNA的完整性和生殖激素的平衡。研究发现,在有些不明原因不育的男性精液中,可以检测到PCBs的存在,且精子总数与精液中PCBs浓度呈反比。对台湾1979年孕期食用PCBs污染油的母亲所生的男婴进行了队列研究,1998年随访检测结果显示,暴露组异常形态的精子增多,精子活力和精子穿透能力明显下降。动物实验表明,邻苯二甲酸染毒期间,大鼠睾丸和附睾严重萎缩,附睾尾精子数量显著减少,精子死亡率和畸形率显著升高。已确证杀虫剂二溴丙烷(DBCP)与人类不育有关,1999年轰动一时的公共卫生事件中,美国一家DBCP加工厂有25名男性接触DBCP,其中9名发生无精子症。长期小剂量接触有机磷农药也使精子浓度明显下降。农药与精子质量Logisitic回归分析发现,长期接触农药对精子浓度、精子存活率、快速前向运动率及精子正常形态率均有负面作用。(https://www.daowen.com)

2.环境内分泌干扰物对男性生殖系统的作用机制

(1)通过受体途径干扰体内激素平衡:EDCs与雌激素受体(ER)结合并诱导ER的二聚体化,在反式作用雌激素反应元件(ERE)控制下特异性地与细胞核内DNA结合域结合,诱导或抑制有关细胞生长和发育的基因转录,启动一系列激素依赖性生理生化过程。EDCs还可与雄激素受体(AR)结合并充当拮抗剂,通过不稳定的受体构象而在蛋白质的作用下降解AR或不释放受体关联蛋白,影响AR与DNA结合,干扰AR的二聚化,即与雄激素结合的同时作为配体和AR结合并形成不与雄激素反应元件(ARE)结合的混合二聚体,抑制雄激素反应基因的转录激活,导致一系列生殖功能的紊乱。

(2)直接调节细胞信号途径,产生应答,阻断氨基丁酸(GABA)调控氯离子通道。EDCs导致隐睾发生的机制与胰岛素样生长因子及其受体基因突变有关。胰岛素样生长因子以雌激素依赖方式促进睾丸引带始基的生长和分化,影响睾丸下降。血胰岛素样生长因子水平下降及受体基因突变,可能与隐睾的发生存在关联。

(3)调节凋亡途径:Fas与靶细胞表面Fas受体结合后,与含死亡结构域的Fas相关蛋白结合,是细胞凋亡的重要环节。细胞凋亡在睾丸发育过程中扮演重要角色。EDCs结合ER或AR后可能干扰睾丸Fas的表达,但最终能否影响睾丸的发育和功能,需要进一步的证据证明。

(4)其他途径:壬基酚、辛基酚等EDCs能够破坏细胞内稳态,通过抑制钙ATP酶,影响细胞间Ca2+的流动性,从而阻碍细胞对钙的吸收。有些EDCs还能直接作用于睾丸细胞,通过抑制睾丸间质细胞激素酶的表达,抑制睾酮的生物合成,使睾丸发育停顿或延迟,并影响其下降。