瞬时受体电位多囊蛋白离子通道功能障碍与男性不育
瞬时受体电位多囊蛋白(transient receptor potential polycystin,TRPP)是瞬时受体电位通道(TRP)家族中的一个亚家族。TRPP亚家族与人类中的多囊肾病(PKD)相关,属于常染色体显性遗传基因,因此该病又称作常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)。该通道由2种蛋白质组成,即PKD-1和PKD-2。PKD-1位于16号染色体(16p13.3),被重新命名为TRPP1,表达的蛋白质在离子通道中充当受体。而PKD-2位于4号染色体(4q22.1),被重新命名为TRPP2,表达的蛋白质为阳离子通道。PKD-2还有两种同源蛋白——PKD-2L1(10q24.31)和PKD-2L2(5q31.2),分别重新命名为TRPP3和TRPP5。在人类精子上可以检测到TRPP1、TRPP2、TRPP3和TRPP5蛋白的存在。
多囊蛋白家族卵胶受体(polycystin family receptor for egg jelly,PKDREJ)基因位于人类的22号染色体,在哺乳动物睾丸中有特异性表达。通过原位杂交技术检测,发现它仅表达于生精谱系并最终定位在成熟精子头部。这种无内含子基因编码的蛋白质属于多囊蛋白家族,具有11个跨膜结构域。虽然推测这种蛋白质可能在人类生殖中发挥重要作用,并已经检测到表达产物的多种剪接变体,但尚未确定它们的生物学性质。
ADPKD是一种常见的遗传性疾病,根据国外文献,约800例活产婴儿中可出现1个患者。1型ADPKD由PKD-1基因突变引起,占85%～90%,而2型ADPKD由PKD-2基因突变引起,占10%～15%。
虽然ADPKD是一种多系统疾病,但治疗的重点是肾脏。至于围绕ADPKD的许多生育问题,目前主要是病例报告和小型研究,并不足以得出确切的结论来改变临床实践。
【临床表现】
1.对生育的影响
患有ADPKD的男性在生育方面会面临一些困难,临床上可以表现为死精子症、重度弱精子症、精囊囊肿和射精管囊肿。
ADPKD男性患有死精子症或伴有高死亡精子比例的精子活力低下,然而在脊髓损伤患者中也经常发现死精子症。2003年Fang等对包含4 108名不育男性的数据库进行了死精子症评估,发现29名男性患有与脊髓损伤无关的死精子症,其中有6名(20.7%)患有ADPKD。
精子的尾部包含其运动装置,由2个中央微管和将其包围其中的9个双体微管组成,这种9+2结构称为轴丝。一项研究调查ADPKD患者的精子,发现由于鞭毛出现了9+0超微结构缺陷而精子完全不能运动。在这项研究中,1 956名不育男性中有16名以不活动精子为突出表现,其中4例诊断为遗传自母系的ADPKD并且发现有轴丝9+0缺陷。(https://www.daowen.com)
有研究显示,通过超声检查,ADPKD患者精囊囊肿患病率为39%～60%。对6名精囊囊肿和ADPKD的患者注射造影剂后进行射线造影研究,发现囊肿是由正常曲折的囊泡病理性扩张引起的。在X线检查时没有发现阻塞迹象,因为造影剂可以自由流动并且在囊泡抽吸液中可以找到精子。所以精囊囊肿引发的生育问题归因于精囊内容物的排出动力障碍,而不是机械阻塞。
2.其他临床症状
ADPKD通常导致终末期肾衰竭,这是血液透析和肾移植的主要原因。ADPKD患者的表现包括肾脏囊肿增大以及其他器官(包括肝脏和胰腺)的囊肿,血管异常如颅内动脉瘤、主动脉夹层和主动脉根扩张,可能危及生命。
【治疗】
手术治疗。有一位精囊囊肿和射精管囊肿的ADPKD患者接受经尿道射精管切开治疗。手术后患者的精液参数有所改善,其女性伴侣随后怀孕。然而,在另一项研究中,4例患者的经尿道射精管切除治疗中仅1例患者改善。
在一篇报道中有4名患者接受了体外受精/卵细胞胞质内单精子注射治疗,其中3名完全无活动精子且均未成功使女方受孕,第4名患者有少量9+2轴丝结构的活动精子并在助孕后生育了一名男婴。这表明中央微管可能在胎儿发育中起作用,缺乏中央微管的精子无法正常受精。
【预后】
ADPKD通常导致终末期肾衰竭。2型疾病的患者终末期肾衰竭发作较晚,平均69.1岁需要肾脏替代治疗,而1型患者平均53岁就需要肾脏替代治疗。
(孔祥斌 熊承良)