对凝血与纤溶的影响
人体暴露于高海拔，无论是旅行、登山或从事生产活动，已被观察到高凝状态诱发血栓栓塞的事件。大量研究表明慢性高原病患者凝血功能异常，发生血栓和出血风险均升高［29］。血栓形成的危险因素直接或间接与高凝状态、内皮损伤和静脉瘀血（即Virchow三联征）的形成相关，其他危险因素有活动受限、创伤、肿瘤等，缺氧也是血栓形成的危险因素，血栓发生率在全身或局部缺氧下增加（见表3-4）。一项对20257名住院患者的前瞻性分析显示，生活在高海拔地区（海拔3000 m以上）和极端海拔地区（海拔5000 m以上）约11个月的人患静脉血栓栓塞的风险比生活在低海拔地区（海拔0～800 m）的人高30倍［30］。
表3-4 血栓危险因素
续表
长期暴露在高海拔地区会增加血小板聚集性，高海拔缺氧诱导了参与止血和凝血通路基因表达的改变，进而导致血小板功能障碍［31］。Tyagi等［32］研究了缺氧诱导的血小板调节因子钙蛋白酶（calpain）在血小板超反应性和功能中的作用，表明缺氧诱导钙蛋白酶有助于血栓前血小板表型形成，通过研究大鼠下腔静脉血栓形成过程，发现缺氧通过CAPSN1将钙蛋白酶活性提高了约3倍，并促进血栓形成。另一项研究中，研究人员调查了40名健康男性血小板功能和纤维蛋白原水平，他们从海平面开始，在大约4500 m海拔的3个月和13个月后重新测量，与基础水平相比，在高海拔3个月后，血小板计数下降了12%，在高海拔13个月后，血小板计数下降了31%，但在高海拔3个月和13个月后，平均血小板体积分别增加了40%和50%。研究还显示，在高原生活3个月后，血浆中纤维蛋白原水平升高了53%，结果表明，血小板和纤维蛋白原水平可以被高海拔改变，并可能促进血栓形成［30］。
红细胞在血栓形成中的作用主要表现为：①循环中有大量红细胞聚集体，影响微循环血液灌流。②红细胞增多和红细胞变形能力降低，使血液黏度增加、血流减慢，引起组织缺血、缺氧及血管内皮损伤。增多的红细胞与血小板的碰撞增加、血小板与血管壁的接触增多可促进血小板黏附、聚集和释放反应。在高切变应力下，红细胞释放二磷酸腺苷（ADP）可诱导血小板聚集，红细胞释放少量血红蛋白也可形成自由基诱导血小板聚集。③红细胞破坏可引起溶血反应，激活凝血系统。
血液黏度是反映血液流变性最重要的指标。血液流变性障碍的综合表现是血液黏度异常增高，血流缓慢，形成血栓风险增加。红细胞异常使血液黏度增高与下列因素有关：①膜流动性降低。见于HCT增高、红细胞变大和形态异常。②变形能力下降。常因血红蛋白浓度增高和性质改变引起。③红细胞聚集性增加。与红细胞膜上负电性降低、血浆中纤维蛋白原（Fbg）等大分子蛋白质增多、血液流经微静脉和毛细血管静脉端时作用于红细胞的切变应力减小等因素有关。(https://www.daowen.com)
缺氧刺激血栓形成与氧合减少触发了相关分子和细胞信号通路相关，对缺氧和血栓形成的研究表明，缺氧及其下游信号促进了血栓的形成和传播，对缺氧反应信号通路干预可用于治疗静脉血栓栓塞。
血管对缺氧的反应主要由缺氧诱导转录因子（HIF）控制，HIF是由α和β亚基组成的异二聚体核转录因子，共同调节基因转录，HIF靶点包括促进血栓形成的因子，如纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）。缺氧诱导促进抗血栓因子表达变化可以通过HIF或HIF靶基因直接控制，也可通过HIF独立机制间接控制（见表3-5）。例如，缺氧激活早期生长反应因子1（early growth response 1，EGR1）调节血栓形成，缺氧反应信号通路也可以通过诱导促炎介质如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-1（IL-1）间接调节血栓形成。研究表明，在一个由血流限制和下腔静脉内皮功能障碍引起的小鼠深静脉血栓模型中，新形成静脉血栓的氧含量为静脉血的1/10，与溶解的静脉血栓相比，新形成的静脉血栓中HIF-1α和HIF-2α水平升高，并稳定在周围血管中。鉴于缺氧和HIF靶基因可调节凝血、纤溶和血栓溶解，调节血栓形成的缺氧应答信号通路可能是公认的治疗靶点（见图3-4）。
图3-4 HIF对凝血和纤溶的影响［27］
注：凝血级联反应与纤维蛋白溶解通路中的促血栓或抗血栓因子分别被HIF间接激活或抑制。HIF：缺氧诱导因子；TF：组织因子；TFPI：组织因子途径抑制物；tPA：组织型纤溶酶原激活剂；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂-1；uPA：尿激酶型纤溶酶原激活剂
表3-5 血栓炎症因子HIF靶点
注：CCL，趋化因子CC配体；CCR，趋化因子CC受体；CXCL，趋化因子C-X-C基元配体；CXCR，家族趋化因子受体；ICAM，胞内黏附分子；NF-κB，核因子κB；NLRP3，NLR家族含pyrin结构域蛋白3；TACE，肿瘤坏死因子-α转换酶/ADAM17；TF，组织因子；TLR，toll样受体；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；Protein S，S蛋白；IL，白介素；VEGF，血管内皮生长因子；PAI-1，血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1；TFPI，组织因子途径抑制物。