碘在甲状腺的利用

甲状腺合成甲状腺激素需要通过NIS摄取碘，通过顶膜面转运碘的分子向滤泡腔胶质转运碘，通过TPO使碘发生氧化、有机化结合到Tg上并介导碘酪氨酸偶联，通过脱碘酶使碘重新被利用[30]。

甲状腺细胞依赖NIS摄取碘，携带NIS基因突变个体可能发生先天性甲减或严重甲状腺肿，补碘之后不缓解。甲状腺腺瘤和甲状腺癌因NIS受体表达减少，或者亚细胞定位在细胞膜减少，因此在放射性核素检查时吸收放射碘减少，形成“冷结节”的影像学表现。TSH能够刺激NIS基因的表达，延长NIS蛋白的半衰期，并促进NIS蛋白向细胞膜的转运。SLC26A、SLC5A8和CLCN5等基因是顶膜面介导碘向滤泡腔外流的基因，在甲状腺激素合成过程中也起着不可或缺的作用。SLC26A基因编码Pendrin蛋白，表达在甲状腺细胞顶膜面的蛋白，是将碘从甲状腺滤泡细胞向滤泡腔胶质转运的主要分子。SLC26A在肾脏和内耳也有表达，突变会导致Pendred综合征，主要表现为感觉神经性耳聋和幼年时期发生的严重甲状腺肿[31]。但是在动物模型中敲除SLC26A基因并未导致甲状腺肿，这说明在甲状腺滤泡细胞中能够将碘向胶质转运的蛋白不仅仅是SLC26A。CLCN5[32]也可以介导碘从顶膜面向胶质流出。

碘被利用合成甲状腺激素的过程需要Tg。Tg由长8.5kb的mRNA编码，翻译后形成330kd的蛋白，从甲状腺滤泡细胞胞内转运到滤泡腔顶膜面。两个Tg在酪氨酸残基连接形成同型二聚体，一个同型二聚体中约含134个酪氨酸，其中25～30个可以发生碘化，增加一个碘原子形成 MIT，增加两个碘原子形成DIT。两个DIT或者一个MIT和一个DIT在TPO的介导下形成由醚键连接的二碘环状结构[33]，分别形成T4和T3，此时的T4和T3还是作为Tg的一部分存在的，直到胞吞作用形成胶质小滴，在溶酶体的作用下Tg水解形成T4、T3、DIT和MIT，进入甲状腺细胞。在第5、第1290、第2553位酪氨酸碘化形成T4，第2746位碘化形成T3。一个Tg分子可以产生3～4个T4，5个Tg中有一个能够形成T3。健康成年人每天合成的甲状腺激素大约85μg，碘元素占T4分子质量的65%，占T4分子质量碘59%。Graves病的患者，形成的T4基本保持不变，但形成T3的Tg数量则会翻倍。Tg形成T3增加与碘化程度无关，是TSH刺激的结果。这个过程还需要氧化还原反应的参与。甲状腺滤泡细胞顶膜面表达双氧合酶（Dual Oxidase， DUOX），DUOX1和DUOX2产生过氧化氢[34]，供给TPO利用过氧化氢，将氧化的碘原子合成到Tg的酪氨酸残基二聚体上。DUOX2基因的成熟和胞内定位的过程，需要DUOX成熟因子DUOXA2的辅助[35]。碘过量抑制DUOX2基因的糖基化，这可能是Wolff-Chaikoff效应的机制之一。(https://www.daowen.com)

碘化的Tg在甲状腺细胞内水解形成T4、T3、DIT和MIT后，DIT和MIT上的碘原子会在碘化酪氨酸脱卤酶（Iodotyrosine Dehalogenase， DEHAL1）的作用下重新被游离，供甲状腺细胞再次利用[36]。DEHAL1蛋白，别称碘化酪氨酸脱碘酶（Iodotyrosine Deiodinase， IYD），能够将MIT和DIT的碘原子游离供甲状腺重新利用。IYD的转录受cAMP信号的刺激表达增加，在NADPH的辅助下，将MIT和DIT脱碘，对MIT的亲和性更高。IYD基因突变可导致甲状腺功能减退、甲状腺肿和DIT水平升高。抗甲状腺药物甲巯咪唑、卡比马唑、丙硫氧嘧啶等抑制甲状腺激素的作用，有一部分就是通过干扰这一过程实现的。

甲状腺利用碘的过程，需要许多甲状腺特有的蛋白参与，除了最重要的Tg、TPO、DUOX1和DUOX2还需要促甲状腺激素受体（TSHR）来传导TSH的刺激信号，多种甲状腺特有的转录因子参与基因表达的调控，如甲状腺转录因子TTF1（NKX2-1）、TTF2（FOXE1）、PAX8、FOXM1等。

甲状腺利用碘的速率受TSH调节，也受碘本身的调节。碘可以提供更多的原料来合成甲状腺激素，充足的甲状腺激素抑制垂体释放TSH，抑制了甲状腺细胞的生长。碘也可以在甲状腺内形成碘化有机物XI，如碘代内酯（Iodolactone），通过Wolff-Chaikoff效应等机制直接抑制甲状腺细胞的生长和活性。这种直接作用只有在碘摄入浓度较高，甚至达到毒性浓度时才发生，当碘的浓度进一步增加，甲状腺的血供和合成激素释放都受到抑制，利用这种特征，卢戈氏液（含5%碘、10%碘化钾）被用于Graves病的术前治疗。