Tg基因突变

目前已发现55种人Tg基因突变类型包括：2种错义突变、11种无义突变、12种剪接位点突变、5种单核苷酸缺失、1种大片段核苷酸缺失、2种单核苷酸插入。TG基因突变符合常染色体隐性遗传规律，因而患者均为纯合子突变或复合杂合突变。

Targovnik等报道了第一个TG基因突变g．IVS3-3C＞G。一名33岁的日本女性，其父母为一级堂表亲，患者身材矮小，智力年龄仅相当于13岁儿童，实验室检查显示Tg水平低下，甲状腺多结节性非对称性肿大。患者Tg基因第3内含子剪接受体-3位上C与G置换的纯合子突变，使第4外显子缺失，异常的Tg分子缺失了68个氨基酸残基，其中包括第130位的酪氨酸，使碘化酪氨酸偶联障碍，影响甲状腺激素合成，因而表现为甲状腺功能严重低下、智力及体格发育明显滞后[66]。(https://www.daowen.com)

Type1重复序列区突变c．886C＞T（p．R277X）位于Type 1重复序列区，是目前报道最多的Tg基因突变类型[67]。其第886位上碱基C突变为T，使精氨酸密码子突变为终止密码子，截短的Tg分子仍含有第5位、第130位酪氨酸位点，但缺失了羧基末端的ACHE同源区。研究表明，如果在Tg分子的Type 2、Type 3重复序列前加一段信号肽，也能促进Tg的高效转运，而这种转运不依赖于ACHE同源区，提示含有p.R277X突变的截短Tg分子仍会从顶膜转运至滤泡腔，而且该截短的Tg分子仍含有第5位和第130位酪氨酸位点，可代偿合成部分甲状腺激素，并且这种代偿能力与碘摄入情况等其他因素相关，所以即使是相同的突变，不同个体其临床表现也不尽相同，p.R277X纯合子突变患者表现为轻度到重度甲减。2008年，Kim等报道鼠Tg第175位半胱氨酸密码子突变成终止密码子后，仍可分泌截短的Tg分子，这与含有p.R277X突变的人Tg分子类似，进一步提示即使ACHE同源区完全缺失，Tg仍能通过其他的分泌途径转运至滤泡腔。

半胱氨酸在维持Tg的三级结构中发挥重要作用，其缺失影响链内二硫键的形成，改变Tg正常构型，影响激素合成位点（碘化酪氨酸位点）间的相互作用，致甲状腺激素合成障碍。研究表明，p.R1511X纯合子突变患者的甲状腺组织内蓄积了大量第22外显子缺失的Tg mRNA，提示p．R1511X无义突变可介导选择性剪接，使Tg转录片段跳过含有突变的第22外显子，从而将突变位点移除，使翻译正常进行。产生的突变Tg分子虽然含有大部分的重复序列和ACHE同源区，仅缺失第22外显子，但第22外显子含有5个半胱氨酸残基，对维持Tg的三级结构有重要意义，该外显子缺失，可影响碘化酪氨酸位点间的相互作用，使甲状腺激素合成障碍从而导致甲减[68]。