Pendrin基因的突变

Pendred综合征最早由英国全科医生Pendred于1896年报道[51]。其发病率从7.5/100 000至10/100 000不等，可以导致大约10%的遗传性耳聋，是引起耳聋综合征的主要原因，其耳聋常伴有内耳发育异常，最常见为前庭水管扩大（Enlarged Vestibular Aqueduct，EVA）。在新生儿中，Pendred综合征发病率为1/25 000，占先天耳聋的7.5%。

过氯酸盐试验是传统的Pendred综合征诊断方法，阳性结果（服用过氯酸盐后，甲状腺内已摄入的放射碘被排泄出来，其量大于服用过氯酸盐前甲状腺摄131I的10%）。这是由于过氯酸竞争抑制了碘的转运，使未有机化的放射碘被排泄出来，提示Pendred综合征患者存在碘有机化缺陷。PDS基因的变异会导致碘有机化部分障碍，尽管如此，大部分Pendred综合征患者的甲状腺功能仍然是正常的[52]。目前已经报道的PDS基因突变位点超过100个，其中大部分是错义突变，另外还有框移突变和剪接位点突变，这些突变在mRNA链上的分布无明显聚集现象，除外显子20尚未发现突变外，其余各个外显子上均检测到了突变位点。在国外，Pendred综合征患者进行PDS基因检测是分子诊断实验室的常规，PDS基因p.T416P和p.L236P是欧洲Pendred综合征患者最常见的两种突变类型[52]。Pryor提出PDS基因突变数目与表型相关，他们对39名有前庭水管扩大表现的感音神经性耳聋患者进行PDS基因测序，发现所有11名Pendred综合征患者均携带有2个等位基因突变，而19名伴前庭水管扩大的非综合征感音神经性耳聋患者只携带1个或者不携带突变基因，两组比较有统计学意义[53]。为了深入研究突变的PDS基因编码的Pendrin蛋白的致病机制，Taylor等观察了9个PDS基因的错意突变的突变体在细胞的等位和功能上的变异，绿色荧光蛋白标记的Pendrin蛋白突变体在哺乳动物系的瞬时表达显示，正确定位到细胞膜上的突变体仅有两个（L117F和G209V），与正常的Pendrin蛋白的定位类似。其余的突变体均没有到达细胞膜，而是分布在细胞质内的不同区域。Taylor推测这些突变体没有到达细胞膜的正确区域可能是因为蛋白在内质网和高尔基体内加工的过程出现了异常。接下来用ConcavalinA和高尔基体特异性抗体标记这些细胞器，发现细胞质内的Pendrin突变体均局限在内质网膜上。为了弄清突变体的特异性碘离子转运功能，Taylor使细胞同时转染了NIS，以便使细胞内开始便有足够的碘离子，结果显示，仅转染NIS的细胞碘离子多聚集在细胞内，外流量很低；转染正常PDS基因和NIS的细胞，碘离子外流量高达66%；转染突变PDS基因和NIS的细胞，除了L117F和G209V外，其余突变体所致的碘离子外流量与仅转染NIS的细胞相近，这些结果提示PDS基因的突变导致Pendrin蛋白不能准确定位在相应的细胞膜上，而局限在内质网膜，也失去了转运碘离子的能力。(https://www.daowen.com)

研究显示，高碘地区的PDS等位基因突变的Pendred综合征患者并没有出现甲减[54]，这提示甲减的发展可能只出现在低碘摄取的情况下。并且PDS等位基因突变患者的临床表现是多变的，甚至有些患者的甲状腺并没有肿大，血清Tg水平也没有提高。许多双等位基因突变的患者也没有出现甲状腺病变，这说明碘可能是通过其他通道穿过顶端膜而不依赖于Pendrin，所以Pendrin在甲状腺中的作用需要进一步的研究。