四、内源性因素
单卵孪生子研究证实，遗传因素对GD发病的贡献率为79%，对TPOAb和TgAb的贡献率是73%，免疫发病机制的贡献率仅有20%～30%。自身免疫性甲状腺病（AITD）单卵孪生子发病一致率为 35%～55%，同胞兄妹的发病一致率是 33%。同胞姐妹发病危险率（Sibling Risk Ratio）：AITD 为16.9；Graves甲亢为11.6；HT甲减为28.0。
1.控制免疫的易感基因：易感基因分为两类：一类是控制免疫的易感基因，另一类是甲状腺特异的易感基因。分析的方法是候选基因和全基因组研究（Genome Wide Association Studies，GWAS）。
第一类基因是编码HLA复合体的基因。已经证实HLA-B*46：01为中国汉族儿童提供HT的危险。在444例日本HT患者证实，HLA-A*02：07和HLA-DRB4提供了易感，而HLA-A*33：03-C*14：03-B*44：03-DRB1 * 13：02-DQB1 * 06：04-DPB1*04：01单倍型提供了保护作用[1]。一项75例HT白种人的研究发现HLA-A2不能提供保护作用[2]。除了HLA之外的免疫调节基因存在于CTLA-4、PTPN22、CD40和IL2R的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP）。最近的一个荟萃分析CTLA-4的A49G的SNP，它可以增加HT的危险，OR=1.48和1.27[3]。相反PTPN22的C18581的多态性不与HT相关，但是与Graves病相关。这种情况与CD40C/T1的多态性相似，它与Graves病相关，但是不与HT相关。
表35-1 桥本甲状腺炎的易感基因
注：数据来自：Jacobson E M，Tomer Y.The genetic basis of thyroid autoimmunity.Thyroid，2007，17：979-961.
SNP为单核苷酸多态性。
编码和调节细胞因子的基因多态性是又一个研究领域，尽管结论不是肯定的。最大的研究来自突尼斯202例HT、IL1RN和VNTR基因的多态性[4]。另外一项来自中国，182例HT患者。作者发现IL17F的vs763780的多态性与HT相关[5]。另一项小样本研究发现IL12B的rs688695的变异体在Graves病频度增加，但是在HT没有增加。日本学者将108例HT分类为轻型和重型。他们发现IL-6的SNP与严重的HT相关[6]。他们也报告GITR的SNP与轻型HT相关。Stat家族蛋白有激活转录的作用，它们调节了许多免疫通路。中国250例HT的研究证实，SATAT3 的SNP与HT相关，但是不与Graves病相关[7]。
2.甲状腺特异性基因：第二类是甲状腺特异基因。编码TSH的基因多态性提供Graves病的易感性，但是不提供HT的易感性。Tg基因的多态性提供甲状腺自身免疫的易感性。日本最近的一项研究显示，Tg基因的5种多态性与Graves病相关，但是不与HT相关[8]。Tg的多态性在发病机制中如何作用？至少有一个可能，即启动子上的疾病相关的SNP增加疾病的活动度，前提是存在干扰素（IFN）。虽然没有甲状腺特异定位，硒蛋白对于甲状腺激素脱碘起重要作用，是饮食环境的一个易感因素。葡萄牙的481例HT患者的研究发现，SEPS1启动子的SNP与HT显著相关，提供了OR=2.24[9]。
GWAS研究发现，MAGI3的多态性增加了TPOAb阳性进展的危险[10]；应用定制的SNP芯片，分析英国462例HT患者的10个常见的SNP，发现了4个新的相关位点。这些位点也与其他的自身免疫病相关[11]。精细的Mapping以前与HT相关的位点发现ARID5B和HT相关[12]。表35-1总结了HT易感基因的现代研究结果。可以看出HT的遗传比我们以前的想象复杂的多。只有做强力度的重复研究才能获得足够的信息。相关并不是因果关系。SNP如何行使它们的作用？它们之间如何相互作用？它们如何与环境因素相互作用？这些问题都需要进一步的研究和认识。
3.HLA-Ⅱ类抗原基因：HLA也是免疫控制基因。因为这个领域的快速发展，所以专门论述。HLA是免疫反应启动的三分子复合体之一（HLA、抗原多肽和T细胞受体）。HLA分子中的抗原多肽被APC细胞递呈给T细胞。HLA-DR3位于6p21，是组织相容复合体区域，编码HLA糖蛋白。HLA区域是高度多态性的，含有许多免疫反应基因，与许多自身免疫疾病有关。HLA分子结合一个多肽抗原，并将其提交给T细胞，参与免疫反应。HLADR3是在白种人发现的第一个Graves病易感基因。在HT的强度不如Graves病。它与1型糖尿病也呈相关。大约有50%的GD患者具有HLA-DR3，而普通人群却只有15%～30%。DR3与带有疾病复发危险的GO相关。DR3、DR4与HT的关系报告不一致，尚有DR1和DR8的负相关的报告（即保护作用）。其他人种相关的HLA也不相同。例如日本的GD与HLA-B35相关，HT与HLADRW-35相关；中国GD与HLA-BW46相关，HT与HLADR9相关[13]。
HLA-DR基因的口袋结构。近年来HLA最突出的进展是HLA-DRβ链57位的精氨酸（（DRb1-Arg74））的致病作用。精氨酸替代中性的丙氨酸（Ala）或者谷氨酸（Gln），导致“口袋4”三维结构的变化，使得病理性多肽能够与HLA分子结合，其后被自反应T细胞所识别，提供了AITD的危险性[14]。最可能与HLA-DRb1-Arg 74口袋区结合的抗原是Tg。HLA-DRb1-Arg 74与Tg基因多态性的交互作用，提供Graves病的易感性（OR=16）[15]。其机制是HLA-DRb1-Arg74呈递自身抗原给T细胞，在共信号分子（可能是CD40）的协助下，启动Graves病的自身免疫。最近发现HT也与HLA口袋序列的变异体相关。这个变异体包含HLA-DRb1-Arg74，提供HT的危险。序列Tyr-26、Tyr-30、Gln-70、Lys-71、Arg-74和Lys-71提供HT的最大危险。具有HT保护作用的变异体也被发现Leu-26、His-30、Arg-70、Arg-71和Gln-74[16]。(https://www.daowen.com)
尽管HLA-DR的易感基因进展很快，但是正常的甲状腺细胞（TFC）并不表达MHC-Ⅱ分子，而且TFC的MHC-Ⅱ分子表达与产生IFN-γ的浸润的T细胞存在空间邻近的关系。实验性自身免疫甲状腺炎（EAT）动物模型的TFC的MHC-Ⅱ分子表达是病程晚期看到的，此时已经出现甲状腺组织的淋巴细胞浸润。所以TFC的MHC-Ⅱ分子表达可能是一个继发的现象。它参与了AIT的进展，但是它不是AIT的启动因素。
4.其他免疫相关基因：细胞毒T淋巴细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte-Associated Protein 4，CTLA-4）是一个高度多态性基因位于2q。它是首个被发现的与AITD相关的基因。正常情况下，CTLA-4抑制T细胞的激活，进而抑制免疫反应。T细胞受体激活以后，CD4+CD25-的T细胞仅表达CTLA-4。CTLA-4减少或者消失使得T细胞活性不被抑制。所以CTLA-4是一个备受关注的自身免疫候选基因。已经发现CTLA-4基因与许多自身免疫病相关。CTLA-4的3'UTR 的微卫星分析与AITD相关。这个位置的AT重复越长，CTLA-4的抑制作用越小。49位点A/GA SNP的G等位基因的替代与AITD相关（RR=2）[16]。3'UTR下游的A/G SNP也与Graves病相关。与其他的易感基因不一样，CTLA-4与疾病的相关性没有人种的特异性[17]。
（1）PTPN22：蛋白酪氨酸磷酸激酶（Protein Tyrosine Phosphatase-22，PTPN22）基因，编码淋巴酪氨酸激酶（LYP）。它与CTLA-4一样抑制T细胞的活化。PTPN22基因的非同义SNP，R620W与Graves病和其他自身免疫病相关，这种替代导致LYP蛋白的功能变化，进而活化T细胞。这种相关似乎是人种特异的，因为在日本Graves病没有发现这样的相关性。
（2）CD40：CD40是抗原递呈细胞（APC）的共同信号，在非免疫细胞表达，例如甲状腺细胞。一个位于Kozak序列的SNP与白种人和朝鲜人的Graves病相关，但是不与中国台湾人相关。甲状腺细胞的CD40的mRNA和蛋白增加。
（3）FCRL3：FCRL3基因（Fc receptorlike 3 gene）的多态性与多种自身免疫病相关，包括白种人和中国汉族的Graves病。这种相关继发于FCRL3的功能，FCRL3基因编码一组免疫球蛋白受体超家族，在B细胞表面表达。FCRL3基因的多态性通过抑制B细胞受体信号的过度抑制和损伤Treg细胞的抑制功能参与Graves病的发生。
（4）IL-2RA和FOXP3：它们编码为ILRA和FOXP3。后者是Treg细胞的标志，与免疫耐受相关。CD25是IL-2受体的标志，主要表达在CD25+的T细胞，提供Graves病发病的危险性。FOXP3编码一个转录因子，表达在自然产生的Treg细胞，提交nTreg细胞转变成Treg细胞。FOXP3基因的突变导致致命的免疫调节紊乱，多内分泌腺病变、肠病和X连锁综合征（IPEX）。FOXP3的多态性与白种人的AITD相关，但是与日本人种不相关。位于X染色体的FOXP3可能与AITD的女性多发有关。自身免疫调节基因（AIRE）在胸腺髓质上皮细胞表达，导致不能呈递自身抗原，发生免疫耐受丧失，因而发生多腺体自身免疫综合征1型（Autoimmune Polyglandular Syndrome，Type1）。然而，AIRE的突变很少发生在Graves病和自身免疫性甲减。
5.Tg：甲状腺球蛋白（Thyroglobulin ，Tg）是甲状腺的主要蛋白抗原，是甲状腺激素的前体。它也是AITD的关键致病抗原，HT患者存在针对Tg的抗体，75%的HT患者阳性。全基因组扫描证实一个位于8q24的位点与AITD连锁。这个位点包含Tg基因。Tg基因测序证实数个非同义SNP，它们与AITD相关[18]。Tg基因外显子33的一个SNP与HLA-DRb1-Arg74相互作用，提供GD的OR值16。
6.TSH受体：TSH受体基因位于染色体14q。它与Graves病相关。TSH受体基因是Graves病的候选基因。数个TSHR的SNP与Graves病相关，包括细胞外区域和细胞内区域的非同义SNP。所有这些研究都获得矛盾的结果。携带TSHR基因的14q的一个位点与Graves病显著连锁[19]。后期发现，TSHR的内含子1的非编码SNP提供了与Graves病的相关。
7.单核苷酸多态性（SNP）：TSHR与SNP的特异性相关性已经在Graves病得到证实。最近在中国汉族的HT患者也得到证实。这些内在的SNP的功能尚不完全清楚。可能它们引起RNA的异构体，增加了TSHR-A单位的自身抗原性。也可能这些SNP载体没有胸腺的TSHR mRNA转录，减少对TSHR的中枢免疫耐受。Tg的多个SNP与Graves病和HT相关。但是白种人的SNPs位于外显子，而日本人位于内显子。
最近我国学者宋怀东完成对Graves病的GWAS研究[20]。Graves病1 536例，对照组1 516例。测定66.6万个SNP，他们发现两个新的易感位点6q27和4q14。英国剑桥大学Cooper等完成白种人AITD的GWAS研究，2 374例Graves病[21]，474例桥本甲状腺炎和6 894例对照组参加了筛查。应用免疫芯片技术（Immunochip），测定免疫相关的SNP103 875个，发现7个与AITD相关的基因新位点。它们是T细胞信号基因（PTPN22），Treg细胞基因（CTLA-4，IL-2R），淋巴细胞运输基因（CCR6）、抗病毒反应基因（BACH20），还有功能不清楚的基因（例如LPP、TRIB2以及两个新位点11q21、12q12）没有编码的功能。综合分析AITD的遗传学研究的进展可以发现，尽管AITD遗传易感基因不断被发现，但是它们提供的疾病危险性（OR值）却是很小。这说明环境因素作为病因的重要性。