五、外源性因素
1.碘摄入量：我国学者的研究显示，碘超足量（UIC 275μg/L）和碘过量 （UIC 615μg/L）地区普通人群的5年随访研究显示，AIT的患病率3.4倍和5.6倍升高，AIT的发病率5倍和6.5倍升高。TPOAb阳性人群的甲减发生率6.6倍和10倍升高，TgAb阳性人群的甲减发生率4.2倍和10.3倍升高[22]。波兰学者Slowinska -Klencka总结1985—1999年实行全民食盐加碘（USI）前后3 500例FNAC资料发现，AIT从1.5%上升至5.7%[23]；Kahaly采取双盲方法给予62例补充碘0.2mg/d或者安慰剂，发现补碘组10%个体发生甲状腺功能异常和抗体阳性[24]。希腊实行USI 7年，儿童的AIT患病率升高3倍[25]。与希腊的情形相同，斯里兰卡妇女的TgAb的阳性率从14.3%上升至69.7%[26]。Burek报告，碘摄入量增加可以导致甲状腺细胞表面的ICAM-1表达增加[27]。最近丹麦的研究证实，强制性食盐碘化前后比较，TPOAb的阳性率从14.3%上升至23.8%（OR=1.80）。TgAb的阳性率从13.7%上升至19.9%（OR=1.49）[28]。实行食盐碘化后5～7年，临床甲减的发病率从38.3/10万上升至47.2/10万（RR=1.23）[29]。意大利自愿实行食盐碘化15年的社区报告，TPOAb阳性的患病率从12.6%上升至19.5%。甲减的患病率从2.8%上升至5.0%[30]。
表35-2 自身免疫甲状腺炎环境因素一览表
2.吸烟（表35-2）：吸烟是Graves病的危险因素，2倍增加；Graves眼病3倍增加。这种作用与吸烟数量相关，女性比男性危险。吸烟停止后，这个作用消失。最近报告吸烟对甲减有保护作用，吸烟者比非吸烟者有较低的TPOAb阳性率。阿姆斯特丹AITD研究报告的OR值是0.69（95%CI：0.48～0.99）[31]。第三次美国国家健康和营养评估调查（NHNES）报告0.57（95%CI：0.48～0.67）。挪威HUNT研究报告亚临床甲减0.54，临床甲减0.60。停止吸烟增加了TPOAb和TgAb阳性的危险。
3.饮酒：阿姆斯特丹研究的巢式病例对照没有发现饮酒与TPOAb的关系。但是发现已经诊断为自身免疫甲减者饮酒量显著高于HT甲功正常组。丹麦的病例对照研究发现中度饮酒（11～20U/周）可以减少自身免疫临床甲减的危险（OR=0.41，95%CI：0.20～0.83）。此组病例也发现中度饮酒可以减少Graves病的发生（OR=0.22）[32]。
4.硒（Selenum）：谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidases，GPX）和硫氧还蛋白还原酶（Thioredoxin Reductases）是含硒蛋白酶，作用是调节氧化还原状态，免于氧化损伤。甲状腺组织的硒含量高于其他器官。GPX3保护甲状腺免于来自H2O2的氧化损伤。低硒水平与免疫功能低下相关。所以，轻度硒缺乏可以促进甲状腺自身免疫。最近我国学者报告了不同硒剂量摄入的甲状腺功能和甲状腺疾病大样本流行病学研究（表35-3）。硒充足组（80～136μg/L，平均104μg/L，n=3038），硒缺乏组（39～82μg/L，平均57μg/L，n=3114）。硒缺乏组的临床甲减、亚临床甲减、AIT、亚临床甲亢和甲状腺肿的患病率均显著增高[33]。补充硒治疗甲状腺自身免疫，迄今已经有8项相关的临床试验。仅有4项研究显示TPOAb浓度减少，其他4项试验TPOAb没有变化。不同的硒制剂（亚硒酸钠Sodium Selenite和硒代蛋氨酸Selenomethionine）不能解释这种区别。大多数试验都采取每天200μg的剂量，持续6个月。对于硒充足（基线硒＞122μg/L）的患者，补硒有发生2型糖尿病的危险。硒＞122μg/L可能有益于健康。最近报告补硒可以减轻Graves眼病的进展。
表35-3 低硒摄入与桥本甲状腺炎的患病率[33]
5.Vit D：巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、T细胞、B淋巴细胞都表达VitD活化酶CYP27B1和VitD受体（VDR）。活性激素1，25（OH）2VitD结合于受体（VDR），调节固有免疫系统和获得性免疫系统。低VitD是各种自身免疫病的危险因素（例如1型糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化症等）。横断面研究探讨了血清VitD水平与AITD的关系。但是结果矛盾。一项荟萃分析发现低AITD的活性VitD水平降低。AITD患者（Graves病和HT）存在VitD缺乏（OR=2.99）。韩国的一项6 685例调查发现，对比TPOAb阳性和阴性人群，25（OH）VitD水平显著降低（22.0ng/mL vs 23.5ng/mL，P＜0.03）。TPOAb阳性妇女的VitD缺乏（＜10ng/mL）占21.2%，VitD不足（10～30ng/mL）占15.5%，VitD充足（＞30ng/mL）占12.6%（P=0.027）。调整年龄、BMI、血钙、吸烟、闭经和季节等因素，VitD缺乏的危险比值为1.95[34]。阿姆斯特丹AITD研究是本领域唯一的前瞻研究。巢式病例对照研究证实，TPOAb阳性妇女与对照组的血清25（OH）VitD和1，25（OH）2VitD没有差别[35]。文献进一步报告VCR基因的多态性与AITD相关[36]。目前尚无VitD致AITD的试验研究。(https://www.daowen.com)
6.耶尔森菌感染（Yersinia Enterocolitica）：AITD与感染关系的最好研究是小肠结肠炎耶尔森菌。因为这个细菌感染与AITD之间存在生物学的联系。耶尔森菌表面有TSH结合的位置，这个位置可以被TSHR抗体所识别。用耶尔森菌免疫大鼠可以诱导TRAb和YOP（Y.Enterocolitica Outer Membrane Protein，耶尔森菌外膜蛋白）抗体的产生。近期发现耶尔森菌外膜蛋白与TSH受体存在着交叉反应。YOP膜孔蛋白与TRAb亮氨酸区域成为共同抗原[37]。一种解释的理论是，耶尔森菌外膜蛋白F参与了TSH受体抗体的产生。通过分子模拟的机制，产生Graves病。然而，最近的流行病学研究并不支持这个理论。阿姆斯特丹AITD队列的930例HT患者研究没有发现TPOAb与耶尔森菌感染的关系。TPOAb阳性组的YOP抗体与TPOAb阴性组没有区别[38]。分析甲亢和甲减的病例也获得阴性的结果。这些结果都否定耶尔森菌与AITD发病的关系。但是，丹麦的研究却支持耶尔森菌在Graves病发病中的作用。他们发现Graves病患者的高频度的耶尔森菌感染（经YOP抗体证实）[39]。阿姆斯特丹的基线研究也获得相似的结果。AITD的亲属也有耶尔森菌的高感染率。AITD的易感基因也为耶尔森菌感染提供了易感性。
7.C型肝炎病毒（HCV）：感染与AITD的最多的证据是C型肝炎与AITD。HCV感染的甲状腺功能异常已有报告。一些研究发现在C型肝炎的甲状腺抗体滴度增加，尽管其甲状腺功能没有变化。法国的研究显示，慢性HCV感染患者的甲状腺抗体增加，B超甲状腺异常增加，提示存在隐匿型自身免疫甲状腺炎。Antonelli证实感染HCV的患者的甲状腺抗体的患病率高于感染HBV组。IFN-α治疗HCV感染是对诱导甲状腺功能异常有协同作用。HCV激发AITD有数种解释。第一个机制是病毒启动全身自身免疫。HCV感染患者的肝细胞和淋巴细胞产生的IFN-γ增加，后者可以直接作用于免疫系统，发生Th1反应。HCV可以与甲状腺组织共有相同的序列，通过免疫模拟激发自身免疫。第二个机制是HCV直接感染甲状腺组织，最近报告甲状腺滤泡上皮细胞存在HCV病毒体[40]。在HT患者发现HHV-6病毒是活动的，不是隐性的。这种病毒表现对甲状腺细胞的趋化性。但是这项研究的样本量较小，只有62例[41]。第三个机制是过路激活机制。即HCV E2蛋白可以结合在甲状腺细胞的CD81分子，上调前炎症因子IL-8。
8.环境毒素：许多环境污染物包括多环芳香组碳氢化合物（Polyaromatic Hydrocarbons）、全氟化物（Perfluorinated Chemicals）邻苯二甲酸盐（Phthalates）、双酚A（Bisphenol A，BPA）对甲状腺细胞有毒性作用，促进AITD的发生。多环芳香组碳氢化合物包括PCB（多氯联苯）和PBB（多卤化联苯）可能激发甲状腺炎。暴露于PBB的人群甲减高发，伴甲状腺抗体滴度增加。BPA可以作为T3 的拮抗物，阻止T3 与甲状腺激素受体结合，抑制了T3 的转录活性。用BPA饲养妊娠小鼠，产后15d子鼠的TT4显著增加。
9.药物：IFN-α阿仑单抗（Alemtuzumab）和高活性的抗逆转录病毒治疗都能引起AITD，包括Graves病和HT。IFN-α常用于治疗HCV感染过程中发生AITD。其机制是增加了NK细胞和T细胞的穿孔素（Perforin）的表达，Th2细胞抑制，Th1细胞反应占优势。在甲状腺水平，上调了MHC抗原表达和增强了细胞因子介导的细胞毒作用。女性患者发生AITD的危险增加。50%患者随着IFN-α的撤除，甲状腺异常恢复。甲状腺抗体阳性的患者，易于发生永久性甲状腺疾病。所以在使用IFN-α之前，应当筛查甲状腺的疾病[42]。
雌激素：雌激素作为避孕药或者闭经后替代药物广泛应用。阿姆斯特丹研究发现，TPOAb阳性与阴性对比，低频度的长期使用雌激素提供的OR=0.58。对正在使用雌激素者，OR=0.81。长期使用雌激素可以防治临床甲亢和亚临床甲亢发生（OR=0.17）。但是不能预防自身免疫甲减的发生。丹麦的横断面人群研究（18～45岁）没有发现口服避孕药与甲状腺抗体的关系。但是在曾经服用或者正在服用避孕药60～65岁女性，她们的TPOAb、TgAb的阳性率降低[43]。另一项研究则无法证实雌激素替代对抗体的影响。丹麦的一项大样本研究证实了口服避孕药对Graves病的保护作用（OR=0.68），但是对HT没有这样作用[44]。所以，外源雌激素对甲状腺抗体具有保护作用。对Graves病也有保护作用。避孕药可以减少AITD的发病危险。
胺碘酮（Aminodarone）：胺碘酮是含碘最多的药物，每200mg含碘75mg。临床用于治疗心律失常。本药诱发的甲状腺毒症和甲减占服药患者的15%～20%。在碘缺乏地区，多发生甲状腺毒症；在碘缺乏地区，多发生甲减。胺碘酮诱发的甲状腺毒症可以分为1型和2型。1型是碘诱导的甲亢，多见于以前存在甲状腺疾病人群。2型是损伤型甲状腺炎。区分两个类型对于治疗是重要的。
10.X染色体失活偏移（Skewed X-Chromosome Inactivation，XCI）：在雌性哺乳动物细胞，两个X染色体分别来自母亲和父亲。在胚胎的早期。其中的一个X染色体是失活的。具体是谁的染色体失活，通常是随机发生，比例是50∶50。偏移的X染色体失活（Skewed X-Chromosome Inactivation，XCI）定义为同一个X染色体的失活率达到80%。XCI的结果是一个X染色体上的自身抗原处于高水平时，它们在胸腺或者外周组织是不表达的。这样就导致免疫耐受丧失。X连锁的抗原的失去免疫耐受可能导致自身免疫。数项研究已经证实，偏移的XCI与AITD的发生有关。一个荟萃分析显示，偏移XCI与Graves病的关系（OR=2.54，95%CI：1.58～4.10）；与HT关系（OR=2.40，95%CI：1.10～5.26）。XCI的表观遗传学现象可以部分解释女性AITD高发的倾向。最近490例HT的调查没有发现XCI。但是加入其他的4个研究做荟萃分析，HT还是存在X染色体失活偏移（P＜0.03，特别在Graves病）。
11.胎儿微嵌合体（Fetal Microchimerism）：分娩作为AITD的一个危险因素，与Microchimerism有关。在妊娠的T1期，即有胎儿细胞进入母体循环。母体免疫系统对胎儿细胞发生反应，进而诱发了自身免疫病。在HT和Graves病母亲的循环和甲状腺都发现了胎儿细胞。Friedrich对比分娩1次以上和未生育的妇女，发生TPOAb＞200kU/L的OR值是1.8；Greer报告分娩次数增加与TPOAb＞500kU/L相关[45]。最近丹麦学者Jorgensen的一项460万妇女的调查，妊娠妇女与未妊娠比较，分娩对HT、Graves病的RR分别是1.11和1.19。结论否定了妊娠对HT的作用[46]。