六、免疫异常
1.抗原递呈（Antigen Presentation）：自身免疫的启动过程是首先形成三分子复合体（Trimolecular Complex）。即：①一个自身抗原被抗原递呈细胞（APC）摄取。经处理后形成一个多肽（12～18个氨基酸），即抗原决定簇。②这个多肽与人类组织相容复合体（MHC）Ⅱ类抗原结合（小鼠是H2位点），形成一个复合体。③这个复合体与T细胞受体（TCR）结合，导致T细胞活化。④活化的T细胞释放细胞因子，后者刺激B细胞产生抗体（图35-1）。
共刺激信号：三分子复合体反应需要共刺激因子（Co-Stimulatory Signals）或者第二信号系统参加。最肯定的共刺激分子是APC细胞表面的B7-1（CD80）和B7-2（CD86）蛋白与T细胞表面的CD28结合，诱导和放大T细胞的活化反应。如果B7蛋白与T细胞表面的细胞毒性淋巴细胞抗原（Cytotoxic Lymphocyte Antigen-4，CTLA-4）（CD152）结合，则可以导致T细胞的失能（Anergy）。抗原递呈细胞还有一批共刺激蛋白分子参加与T细胞的反应，包括ICAM-1（CD54）、LFA-3、CD40等，它们的T细胞配体分别是LFA-1、CD2、CD40-L等。它们的作用是增加细胞之间黏附。T细胞被刺激后是活化还是失能取决于参与的共刺激的蛋白类型、T细胞的成熟度和APC的类型。
图35-1 三分子复合体模式图
具有抗原递呈作用的是树突状细胞（Dendritics），属于抗原递呈细胞（Antigen Presenting Cell，APC），它们表面同时表达MHC-Ⅱ抗原和共刺激蛋白。正常人甲状腺细胞不表达MHC-Ⅱ抗原，但是AIT的甲状腺细胞异常表达。甲状腺组织内含有IFN-γ的T细胞与表达HLA-Ⅱ类抗原的甲状腺细胞呈现密切的空间关系。在实验性自身免疫甲状腺炎（EAT），这种现象仅发生在疾病的后期，即T细胞在甲状腺浸润以后。所以甲状腺细胞HLA-Ⅱ抗原的表达可能不是原因，而是T细胞浸润的后果。实验证明，小鼠甲状腺细胞转基因表达HLA-Ⅱ抗原并不引起自发性甲状腺炎，但是会加重甲状腺炎的程度。所以AIT的T细胞活性先行被其他树突状细胞激活，然后进一步被甲状腺细胞的HLA-Ⅱ类抗原激活（图35-1）。
2.T细胞：Th1和Th2细胞。活化的CD4+T细胞依赖它们释放的细胞因子不同，分为两类亚型，即辅助型T细胞1（Th1）和辅助型T细胞2（Th2）。Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF等细胞因子，介导延迟型过敏反应，损伤靶腺组织。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子，增加抗体的产生。TCR亲和力、配体的密度、APC的性质和非T细胞来源的IL-4和IL-12是否存在等因素决定T细胞形成的功能。
辅助性T细胞（Th细胞）在自身免疫甲状腺炎（AIT）的发病机制中有两个作用。一是Th2刺激B细胞和浆细胞产生甲状腺自身抗体；二是Th1细胞活化细胞毒性T细胞和巨噬细胞直接破坏甲状腺滤泡上皮细胞（TFC）。所以有人将AIT称为Th1型自身免疫病。Graves病的致病因素是TSH受体刺激性抗体（TSAb），所以被称为Th2型自身免疫病。AIT甲状腺组织内浸润的淋巴细胞以Th1细胞占优势。CD4+的T细胞减少。CD8+T细胞存在损伤的TFC周围，周边还有纤维组织和成纤维细胞。AIT活动期循环内表达HLA-Ⅱ抗原的T细胞数量增加，而CD8+的T细胞减少。体外实验发现，以Tg和TPO刺激AIT患者的循环和甲状腺内的T细胞，反应是微弱的。应用合成的多肽或者重组的融合蛋白发现TPO的抗原决定簇在415～589氨基酸序列[47]。总的来说，T细胞对这些蛋白的反应是异质性的。甲状腺细胞和APC细胞对这些抗原处理的方式不同，T细胞的反应也不同。
T细胞在HT中发挥两个功能：①Th2细胞刺激B细胞和浆细胞，产生甲状腺抗体，引起甲状腺炎；Nanba报告IFN-γ和IL-4基因的多态性，两者与高IFN-γ和低IL-4相关，常见于严重的HT患者。②Th1细胞活化细胞毒性T细胞和巨噬细胞，后者直接作用于甲状腺组织，损伤甲状腺滤泡上皮细胞。在HT的甲状腺，Th1细胞占优势。可见损伤的甲状腺滤泡，凋亡的甲状腺细胞（表现为细胞核致密、细胞浆浓缩、肿大的线粒体和内质网）。HT患者甲状腺间质的CD4+的T细胞的数量减少[48]。
CD8+T细胞：以前称之细胞毒性T细胞。针对TPO和Tg的特异性CD8+的T细胞在AITD的甲状腺中存在。但是它们仅占甲状腺内浸润的CD8+的T细胞的2%～3%，提示绝大多数的T细胞不是自身抗原特异的。在1型糖尿病的胰腺或者其他自身免疫病也发现同样的情况。此细胞亚群直接指向具有抗原性的决定簇。这些抗原是被靶细胞合成的，被MHC-Ⅰ类分子呈递的。该亚群识别的两个经典类型的抗原是病毒感染产物和恶性肿瘤。靶细胞破坏的两个机制是：一个是穿孔素（Perforin）和颗粒酶A和B（Granzyme），另一个是凋亡，即细胞程序死亡。后者涉及靶细胞表面的Fas和T细胞表面的Fas-L。两者结合激活细胞内的变化导致凋亡。光镜下可见抑制/细胞毒T细胞在损伤的甲状腺滤泡堆积。活化的细胞毒性淋巴细胞和巨噬细胞通过损伤甲状腺滤泡上皮细胞直接影响甲状腺。这些损伤组织被纤维和成纤维母细胞环绕。
调节性T细胞：调节性T细胞（Treg Cell）标志是CD4+CD25+，占Th细胞的5%～10%。它们能够抑制CD4+的T细胞的增生和释放细胞因子。它们也抑制CD8+T细胞、K细胞和树突状细胞增生。1995年Sakaguchi已经证实，敲除小鼠T细胞的CD25+细胞可以导致器官特异自身免疫病，清楚地证实了这些细胞参与了自身免疫的进展过程[49]。这些细胞包括两个类型：自然调节T细胞（n-Treg）和诱导的T细胞（i-Treg）。自然调节T细胞从胸腺产生，经过一段成熟期，它们获得了抵抗凋亡的功能；细胞表面表达FOXP3。后者是抑制过度免疫反应所必需的。FOXP3编码了调节蛋白Scurfin，它是一个负向转录因子，抑制免疫系统的过度反应。另一个类型是其他CD4+的T细胞也具有调节功能，在胸腺外产生，标志是CD4+CD25-，称为Tr1。它们也是抗原特异性的，合成IL-10和TNF-β[50]。
离体和在体实验都证实CD4+CD25+在甲状腺自身免疫的作用。Narazuela发现：AIT患者有增多的CD4+的T细胞，这些细胞分泌IL-10，TGFβ紊乱，FOXP3、STAT1、STAT3 基因表达紊乱；Nakano发现HT患者甲状腺内的Treg细胞减少，表现凋亡[51]；Bossowski进一步证实在HT儿童，经L-T4治疗后Treg细胞的比例增加；Treg细胞的数量比例和TPOAb抗体呈负相关；这个结果与Glick的结果相反。Glick没有发现Treg细胞的比例和TPOAb抗体的关系。但是Glick发现HT伴甲减的Treg细胞降低了抑制淋巴细胞增生的能力[52]。Marazuela证实如果用VitD3活化Treg细胞的功能，可以有效地增加Treg细胞的数量。
Th17细胞：Th17细胞是区别于Th1和Th2的另一个重要T细胞亚群，有强力的致内分泌自身免疫病作用。IL-23 可以活化Th17，是固有免疫系统中的前炎症因子。Th17细胞占CD4+细胞的1%，它们的特征是表达CCR6（CD196）、IL-23R、IL-12R-β2、CD49、CD16，产生的前炎症因子是IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-9、IL-22和TNF-α。Th17起源自Th，受到TGFβ、IL-6、IL-21、IL-23、STAT3 、ROR-γ和ROR-α的刺激和控制。Bossowski报告儿童未治疗的HT患者的Th17水平升高。但是Graves病没有这样的结果[53]。Li报告HT患者的Th17水平升高，Th17的水平与甲减的阶段呈现负相关。IL-17的浓度与甲状腺的纤维化强烈相关，提示Th17增加局部炎症，导致甲状腺细胞萎缩和纤维化。碘化钠的浓度影响Th17细胞的发育，Th17有抑制Treg细胞的作用[54]。Shi证明HT患者的PBMC的IL-17的mRNAs和转录因子显著增加。HT患者血液瘦素升高可能促进Th17细胞的分化[55]。Horie在NOD.H-2h4小鼠的甲状腺病灶中存在Th17细胞以及Th1细胞，但是在敲除IL-17基因的小鼠中减少。所以Th17和Th1对于NOD.H-2h4 小鼠的自发性甲状腺炎是十分重要的。IL-17和IFN-γ遗传缺陷的小鼠不发生碘诱导的AITD。
3.B细胞：B细胞分化为浆细胞，后者产生抗体。这个过程被Th2细胞因子调节。即Th2细胞表面的CD40与B细胞表面的CD40-L作用。人体的免疫球蛋白基因可以产生107的抗体，以满足各类抗原的需要。抗体识别的是完整的抗原决定簇，不是抗原的片段和处理过的抗原。B细胞也是重要的APC之一，它们可以处理抗原，并且呈递给T细胞。最近Zha等发现HT患者甲状腺浸润的主要CD20+的B细胞；Ben-Skowronek等发现B细胞占浸润淋巴细胞的10%。甲状腺是产生甲状腺抗体的重要来源。甲状腺形成的淋巴滤泡可以产生高亲和力的甲状腺抗体，而且与循环的抗体滴度密切相关。邻近甲状腺的淋巴结和骨髓也产生甲状腺抗体。甲状腺内的B细胞是多克隆的。
4.细胞因子：细胞因子介导了细胞免疫的过程。一般说来，自身免疫甲减是Th1细胞型的。当自身抗原被识别后，甲状腺特异的淋巴细胞产生IL-2，诱导T细胞增生和分化。产生IFN-γ，自然杀伤细胞也被激活。Gu等发现在HT和Graves病，血清的IL-16和Rantes （招募Th细胞的细胞因子）水平增高。它们的水平反映了自身免疫的活性。Yamamoto报告活动Graves病血清CD40-L、IL-18、TNF-α、TNFR1和TNFR2水平增高。Figueroa-Vega则发现AITD的PBMC分泌的IL-17、IL-22、IL-16、IL-15、IL-23均增加。甲状腺组织，许多细胞IL-23染色阳性。临床治疗癌症和肝炎的IL-2和IFN-α引起甲状腺自身免疫。某些细胞因子刺激了甲状腺细胞的HLA-Ⅱ类抗原的表达。体外实验证明某些细胞因子（例如TNF-α）对甲状腺细胞有直接的细胞毒作用。细胞因子的作用机制是复杂的。例如自身抗原和补体促进Th1/Th2细胞因子的混合反应。AITD患者血清CTLA-4水平增高。值得注意的是，某些细胞因子（例如IL-1和IL-6）既可以从淋巴细胞产生，也可以从甲状腺细胞产生。由甲状腺细胞产生的细胞因子刺激了甲状腺内的淋巴细胞。IL-1刺激T细胞释放细胞因子。IL-1也能通过Fas-FasL的相互作用诱导甲状腺细胞凋亡。
5.趋化因子：趋化因子是一组小分子蛋白，功能是招募白细胞抵达炎症的位置。在HT和其他自身免疫病，它们与G蛋白偶联的受体作用，在启动自身免疫反应发挥作用。HT患者的组织和血清的CXCL-10、CXCL-9表达增加。而在CCL21基因敲除小鼠，它们仅有甲状腺淋巴细胞浸润，没有甲减发生。近期研究证实细胞因子和趋化因子在HT和Graves病发病机制的重要作用。在甲状腺组织招募的Th1细胞，分泌IFN-γ和TNF-α增加，后者刺激CXCL-10从甲状腺细胞分泌，造成反馈环的放大，进而保持自身免疫炎症的状态。CXCL-10也称为IFN-γ诱导的蛋白10（IP-10），通过与趋化因子受体-3（CXCR-3）结合，行使其功能[56]。CD4+和CD8+细胞分泌CXCL-10依赖IFN-γ，甲状腺细胞分泌CXCL-10需要TNF-α的协同作用。外周血高水平的CXCR-10是Th1自身免疫反应的一个标志[56]。HT伴严重淋巴单核细胞浸润及甲减的患者CXCL-10 的高水平[57]。所以，CXCL-10诱导的进展性炎症是发展为甲减的一个强力指标，有可能成为一个新的治疗靶点。
6.细胞凋亡（Apoptosis）：细胞凋亡分为两个途径（图35-2），即外部途径（Extrinsic Pathway），也称为Fas-FasL途径；内部途径（Intrinic Pathway）即线粒体途径。参与内部途径的蛋白是BCL2（B Cell Lymphoma-2）和Bid（BH3 Interacting Domine Death Agonist）。内部途径被Caspase 8激活。也可以在细胞直接损伤后激活，例如DNA损伤。人类和动物模型都证实遗传性的Fas和FasL基因突变，T细胞蓄积，发生自身免疫。
图35-2 甲状腺细胞凋亡的外部途径和内部途径
Bossowski报告了甲状腺细胞表面凋亡分子Fas和FasL的高表达。进入甲状腺的淋巴细胞也表达上述的凋亡分子，后者导致了甲状腺细胞的破坏和损伤[58]。Giordano和Stassi观察到活动期HT的甲状腺细胞的Fas和FasL表达增加。他们也发现正常甲状腺细胞的Fas和FasL表达，但是后者表达的浓度不足以启动凋亡[59]。甲状腺细胞表面的凋亡分子的表达可能引起巨噬细胞和Th1细胞分泌前炎症因子，例如IFN-γ、TNF-α和IL-12。这些炎症因子增加甲状腺细胞表面的Fas表达，提高了Procaspase-8、Procaspase-9、Procaspase-10的浓度，增加Bid、BClxL、Bak表达和减少BCL2表达。这些刺激导致了凋亡的发生。已知的凋亡抑制因子包括FAP-1（Fas-Associated Phosphatase1）、FLIP（FLICE-like inhibitory Protein）、BCL2 Protein Family（BCL2 and BCLxL）和 IAP（Inhibitory ApoptoticProteins）。研究发现HT患者的BCL2的水平减低[60]。甲状腺细胞凋亡因子与AITD的临床症状相关。Bona发现TPOAb的浓度与抵抗T细胞的Fas诱导的凋亡的相关性。
7.自身免疫致甲减的发病机制：越来越多的证据表明，甲状腺滤泡的破坏是由于凋亡引起的。①Fas/FasL途径。在IL-1诱导下HT的甲状腺细胞表达Fas，但是正常甲状腺不表达。甲状腺细胞的Fas表达与T细胞的Fas-L结合，发生凋亡。表达FasL和Fas的甲状腺细胞相互作用，发生“自杀式”凋亡。HT的甲状腺产生大量的IL-1α，后者诱导了甲状腺细胞Fas的表达，导致大量甲状腺细胞凋亡[61]。Fas与FasL的相互作用可以被前炎症因子（IL-1α、IFN-α、TNF-α）激活，这些因子来源于Th1细胞。HT的TPOAb和TSH与血清Fas的水平相关[62]。38%的HT患者存在甲状腺细胞的Fas突变。总之，Fas/FasL介导的细胞凋亡在HT的活动阶段发挥了重要作用，结局是不可逆性的甲状腺细胞损伤[63]。②BCL2途径。高水平的BCL2可以保护甲状腺细胞免于凋亡，成为一种保护机制。但是HT甲状腺细胞的BCL2的浓度减低。所以甲状腺细胞易于凋亡。TRAIL分子是TNF家族成员，它们与受体结合，通过Caspase通路诱导凋亡。甲状腺凋亡的机制尚不清楚，但是有证据表明Treg细胞缺陷参与了这个过程。在严重的HT，他们的Treg细胞Fas的表达是显著的。
固定补体：Weetman发现HT患者甲状腺存在补体复合物，证明甲状腺抗体在甲状腺组织内固定补体。在循环中也发现补体复合物，但是这种补体攻击不能导致甲状腺细胞溶解，因为存在其他的补体抑制因子。这种非致命的补体攻击导致甲状腺细胞对TSH反应降低和前炎症因子的释放加重甲状腺的损伤，包括IL-1、IL-6、前列腺素E2和活性氧代谢物（RO）。TPO可以直接激活补体，不需要免疫球蛋白的介导。HT的甲状腺细胞存在补体C4的过度表达。但是固定补体的抗体穿过胎盘没有影响胎儿的甲状腺，其原因是抗体接近靶细胞不充分[64]。
抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）及NK细胞和单核细胞的作用：NK细胞可以与免疫球蛋白的FC段结合。所以它们可以结合到包裹着抗体的靶细胞，杀伤这些细胞。TPOAb和TgAb都有这种作用。HT患者的甲状腺存在NK细胞，但是HT患者循环内NK细胞的数量是减少的。
T细胞的细胞毒作用：T细胞的细胞毒作用已经在动物模型证实。从HT患者获取淋巴细胞，建立的CD8+T细胞克隆可以杀伤甲状腺细胞。但是抗原识别的过程尚不清楚。细胞毒性T细胞杀伤靶细胞是通过可溶性细胞毒因子（穿孔素和颗粒酶）。它们的FasL与靶细胞表面的Fas分子结合。在EAT动物模型已经证实了T细胞对甲状腺的直接损伤作用。许多AIT患者甲状腺内的CD8+和CD4+细胞表达穿孔素，提示它参与甲状腺破坏的过程。
细胞因子：HT浸润在甲状腺组织的T细胞可以分泌多种细胞因子。包括IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6和TNF。体外实验不能检测到细胞因子对甲状腺细胞的直接毒性作用。但是这些细胞因子可以损伤甲状腺的功能。CD8+的T细胞分泌的TNF可以引起甲状腺滤泡上皮细胞增生和纤维化。细胞因子还可以上调甲状腺细胞产生趋化因子（Chemokine），这些因子趋化循环中的炎症细胞移动至甲状腺。细胞因子的另一个作用是促进甲状腺细胞黏附分子的表达（Intercellular Adhesion Molecule-1，ICAM-1），与T细胞表面的LFA-1（Lymphocyte Function -Associated Antigen-1）配体结合，增加T细胞的毒性作用。
总之，尽管自身免疫有多个途径损伤甲状腺滤泡上皮细胞，但是AIT致甲减的机制尚不清楚。AIT的动物模型尚不能显示自发产生甲减。NOD.H-2h4就是一个例证。
8.甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin Antibody，TgAb）：甲状腺球蛋白（Tg）是一个660kD的糖蛋白，由两个相同的亚单位组成。Tg在甲状腺细胞合成，分泌进入滤泡腔内。每个Tg分子由100多个酪氨酸组成，1/4酪氨酸被碘化，它们之间耦联成为T3 或者T4。Tg分子的序列已经清楚。但是该分子与T细胞和B细胞结合的决定簇的基因定位尚不清楚。自发性甲状腺炎OS鸡模型的T细胞的结合的决定簇含有碘，碘化不好的Tg仅有微弱的抗原性。Tg的亚单位有2个大的决定簇和1个小的决定簇与B细胞结合。最近发现了Tg的结合T细胞的决定簇——Tg2098。它与一个强烈的和特异的HLA-Ⅱ类分子（HLA-DR -β，Arg74）结合，刺激T细胞发生AIT。人类和动物实验都获得相同的结果[65]。
人类的甲状腺球蛋白（Tg）具有40余个抗原决定簇。但是能够与TgAb结合的仅有1～2个决定簇。人类的TgAb是多克隆抗体，既与正常人也与HT的Tg反应。家兔的TgAb可以与多个种系的Tg反应。HT的TgAb主要的亚型是IgG4。可能是因为这个原因，TgAb仅有微弱的固定补体作用。所以TgAb没有直接损害甲状腺组织的作用。HT患者的TgAb的阳性率仅有60%，显著低于TPOAb的95%的阳性率。在HT的动物模型（EAT）中，一般不产生TPOAb，TgAb成为甲状腺自身免疫的主要指标。HT的血清TgAb与甲状腺浸润的淋巴细胞数量有良好的相关性。Latrofa等发现HT的TgAb和正常人群的TgAb针对Tg不同的抗原决定簇。前者主要针对B型抗原决定簇，后者则针对其他的抗原决定簇。这个发现对于根据抗体的致病性对TgAb进一步分类具有重要的意义。TgAb可以预测HT的发生。5～7年前的TgAb阳性个体发生HT的OR值是78.0。
9.甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid Peroxidase Antibody，TPOAb）：甲状腺过氧化物酶（TPO）是一个100～150kD的蛋白，是甲状腺激素合成的主要酶，负责碘化和耦联的过程。TPO有多个决定簇存在，但是结合不同决定簇的抗体，临床上没有区别。它也有多个B细胞决定簇，有的是立体的，有的是线性的。最近通过单克隆抗体的研究，发现了A、B两个重要的决定簇，80%以上的HT患者血清与它们发生反应。少数研究发现针对甲状腺滤泡上皮细胞的T细胞克隆。通过转移淋巴细胞转移实验性自身免疫甲状腺炎成功。来自患者的T细胞暴露于Tg或者TPO时发生增生。诱发这个反应的TPO肽段是110～129、210～230、420～439、842～860。TPO免疫的小鼠与TPO的540～559片段发生强烈反应。当用这个片段免疫小鼠时动物出现甲减和甲状腺炎，说明这个片段可能是TPO免疫的重要部分。
甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）是诊断HT的金指标。它与甲状腺浸润的淋巴细胞程度和甲状腺B超低回声显著相关（图35-3）。90%以上的HT患者TPOAb阳性。但是，诊断HT应当同时检测TgAb，否则仅表现为TgAb阳性的HT可能被漏诊。TPOAb是高亲和力，多克隆的IgG型抗体。目前认为TPOAb可以固定补体，产生补体依赖型细胞毒作用，损伤甲状腺组织。但是目前尚无TPOAb滴度与发生甲减关系的报告。HT患者和正常人的TPOAb针对抗原的不同区域。但是针对不同抗原决定簇产生的抗体是否具有不同的毒性尚不清楚。HT患者血清也存在抗C1q的抗体，后者与TSH的水平呈正相关。TPO本身也和TPO特异的T细胞相互作用，损伤甲状腺组织。虽然TPOAb可以通过胎盘，但是没有发现损伤胎儿或者新生儿甲状腺的证据。HT患者的TPOAb可以抑制TPO，引起甲减。但是单克隆TPOAb没有这个作用。转基因TAZ-10小鼠，在不存在B细胞的条件下，出现自发性甲状腺炎和甲减。不支持TPOAb的损伤作用。TPOAb的功能可能是呈递甲状腺抗原。总之，TPOAb损伤甲状腺细胞的证据不够充足。
10.TSH受体抗体（TRAb）：TSH受体抗体（TSH Receptor Antibodies， TRAb）广义上讲包括3个抗体，即TSH受体抗体（TRAb）、甲状腺刺激性抗体（TSAb）和甲状腺阻断性抗体（TBAb）。狭义的TRAb，也称为TSH结合抑制球蛋白（TSH-Binding Inhibition，简称TBI）。测定方法是放射受体竞争法。TRAb存在提示体内存在针对TSHR的自身抗体。但是这个抗体有否功能不得而知。TRAb的反应系统是外源性TSH与患者的抗TSH受体抗体竞争性结合放射碘标记的TSH受体。第一代试剂标记的是猪的甲状腺膜；第二代试剂改为非放射性标记，竞争物改为重组的人TSHR，反应体系由液相改善为固相检测系统；第三代试剂则由标记单克隆TSHR抗体代替了TSHR。第二代和第三代试剂提供了良好的特异性和敏感性（图35-4）。
甲状腺刺激性抗体（Thyroid Stimulating Antibody，TSAb）：即Adam和Purves发现的长作用甲状腺刺激因子（LATS）。它的阳性既说明体内存在TSHR抗体，也说明这个抗体具有刺激TSHR的作用。测定原理是在体外培养条件下TSH受体在抗体的刺激下活化，产生cAMP。靶细胞开始使用人甲状腺单层细胞，大鼠甲状腺细胞株，现在采用中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）。后者表达重组的人TSH受体。如果先行分离血清获得IgG，检测的敏感性可以进一步升高。
甲状腺刺激阻断性抗体（Thyroid Stimulating Blocking Antibody，TSBAb）：TSBAb的测定采取TSAb的测定系统。TBAb与TSAb相反，抑制靶细胞的cAMP产生。Matsuura证实TBAb可以引起新生儿甲减。最近Evans从同一个患者血清中发现了两个类型的单克隆抗体：TSAb（KI18）和TBAb（KI70），并且已经开始商品化应用。TSBAb阻断TSH受体引起甲减，但是它占甲减病因的比重尚不清楚。日本和韩国学者报告，萎缩性甲状腺炎患者TSBAb的阳性率高达75%。在儿童的AIT，TSBAb阳性率是10%，并且与甲减的程度相关。在个案病例报告，随着TSBAb消失，甲减恢复。TSBAb穿过胎盘可以引起一过性新生儿甲减。
图35-3 循环TPOAb滴度与HT甲状腺浸润的淋巴细胞程度相关，与甲状腺B超影像低回声显著相关
（Willms A et al：J Ultrasound Med，2013，32：1979—1986）
图35-4 TRAb（包括TSAb和TSBAb）测定原理和技术改进
TSH受体中性抗体（TSHR Neutral Antibody）：近年来发现的新的TSHR抗体。它与TSH受体结合，但是不具备甲状腺的刺激功能和阻断功能。它的主要功能是引起甲状腺细胞凋亡，所以也称为凋亡抗体。该抗体可能与甲减的发生有关。
11.AIT与其他自身免疫病：各个自身免疫病相互伴发，各种自身抗体相互出现是自身免疫病的一个特点。这个特点反映自身免疫病的共同免疫遗传基础。表35-4列举了与AITD伴发的自身免疫病的相对危险性（RR）。
AIT与其他自身免疫病相关，包括器官特异性自身免疫病（白癜风、重症肌无力、血小板减少紫癜、斑秃、干燥综合征）和器官非特异性自身免疫病（包括类风湿关节炎、SLE等。AIT也与内分泌自身免疫病相关，包括1型糖尿病、Addison病、特发性甲状旁腺功能减退症和自身免疫垂体炎等）。多发腺体自身免疫综合征（Polyglandular Autoimmune Syndromes，PAS）是一种罕见的多内分泌腺体疾病。一项1 500例成人筛查发现360例患有PAS[66]。T1D、GD、HT、Addison病、白癜风、斑秃、性腺低功和恶性贫血分别是61%、33%、33%、19%、20%、6%、5%、5%。最常见组合是T1D和AITD。T1D往往是PAS的第一表现（48%）。PAS患者与HLA-1类抗原相关，包括A24、A31、B8、B51、B62、DR3和DR4等。其相对危险率分别为2.35、2.74、2.47、7.17、2.22、1.94和2.46[67]。
表35-4 AITD伴发其他自身免疫病的相对危险
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