甲状腺癌中的信号传导通路

两条重要的信号传导通路参与调节甲状腺细胞的增殖、分化、凋亡和存活，分别是MAPK/ERK通路和PI3K/AKT通路 [5-7]。

MAPK是丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinases）的简称，是一组进化保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，它们会被一系列细胞外的刺激信号激活并介导信号从细胞膜向细胞核传导。在哺乳动物细胞中发现的有4种类型的MAPK级联通路，分别是ERK1/ERK2 （p42/p44）、JNK/SAPK（C-Jun Kinase/Stress Activated Protein Kinase）、MAPK/P38和BMK1（big MAP kinase 1）通路，它们会对不同的上游信号产生反应。在这4种通路中，研究最为广泛的是ERK1/ERK2激酶通路，也是甲状腺癌最常发生突变的通路。多种刺激可以引起MAPK/ERK通路活化，例如有丝分裂原、生长因子、促炎性细胞因子等，它们先活化细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），随后通过RAS-RAF持续活化MAPK/ERK通路。MAPK/ERK通路基因改变可引起信号持续活化，进而促进甲状腺癌的发生（图50-1）。(https://www.daowen.com)

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。多种生长因子和信号传导复合物，包括成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、人生长因子、血管位蛋白1和胰岛素等，都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活RTK，从而引起自磷酸化。PI3K活性增加常与多种癌症相关。PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（Phosphatidylinositol-3，4，5-Triphosphate，PIP3）。PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1（Phosphoinositide Dependent Kinase-1）结合， 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。AKT也称为蛋白激酶B（PKB），被活化后可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。AKT可使促凋亡因子如BAD和酶原-9失活，并可通过mTOR正向调节G1/S细胞周期进程以及增加细胞周期蛋白D1的活性。AKT还能调控促存活的NFκB途径的IκB激酶复合物。PI3K/AKT通路与MAPK/ERK通路在RAS水平会聚（图52-1）。