基因融合重排

RET和TRK属于RTK，通过MAPK/ERK和PI3K/AKT通路参与甲状腺细胞的生长、增殖、分化和凋亡等。这两种蛋白均存在于甲状腺滤泡旁C细胞，而在正常甲状腺滤泡细胞中无表达。因此，这些基因的点突变激活均发生在MTC中，并不出现在甲状腺滤泡上皮细胞来源的甲状腺癌中。但是，如果包括PTC在内的滤泡上皮细胞来源的甲状腺癌中，染色体重组导致了基因融合，融合后的基因包含了在滤泡细胞中持续表达的某个基因的启动子和5'端初始片段以及在滤泡细胞来源甲状腺肿瘤中编码RET或者TRK的3'端片段，这种基因编码产生的融合蛋白则可对MAPK/ERK信号通路产生刺激，参与肿瘤发生、发展。

涉及RET基因的融合重排是PTC中第二常见的基因改变[7，10]，在PTC中的发生率略低于BRAF突变，占到10%～20%。RET最常见的融合伙伴（＞90%）是同样位于10号染色体上的CCDC6和NCOA4，从而产生的融合基因分别称为RET/PTC1和RET/PTC3。其他已知的RET融合重排（表52-1）则属于染色体间的重组，RET融合伴侣基因编码的蛋白含有卷曲螺旋域，负责杂合蛋白质的配体非依赖性二聚化以及RET酪氨酸激酶域的有效激活。

来自于染色体重组的TRK致癌基因与NTRK1基因相关，该基因位于1号染色体上，编码高亲和力受体，对参与神经分化和成熟的重要神经生长因子进行应答。其融合伴侣包括1号染色体上TPM3、1号染色体上TPR基因的5'序列和3号染色体上TFG基因，融合重排后形成的致癌基因分别被命名为TRK、TRK-T1和TRK-T3。所有TRK致癌基因都保留了NTRK1酪氨酸激酶结构域及5个对NTRK1活性至关重要的酪氨酸残基，并且在甲状腺细胞中异位表达。相比RET基因融合，NTRK1融合重排在PTC中所占比例较少。(https://www.daowen.com)

表52-1　甲状腺癌中涉及RET基因的融合重排