BRAF突变
大多数PTC都与MAPK/ERK通路中的基因突变相关，BRAF基因突变是目前甲状腺癌中最常见的基因突变类型。BRAF基因编码细胞内丝-苏氨酸激酶，激酶磷酸化后激活MAPK/ERK信号通路中的下游靶点，如MEK。2002年，英国学者在《自然》杂志上首次报道了在人类肿瘤，特别是黑色素细胞瘤中，存在一种体细胞突变——BRAF T1799A突变，这是一种体细胞突变，能引起BRAF蛋白第600位密码子的缬氨酸转变为谷氨酸（BRAF V600E），从而导致BRAF激酶和Ras→Raf→MEK→MAP激酶/ERK通路的慢性持续激活，造成细胞异常增殖和癌症生成。2003年，美国约翰霍普金斯大学医学院的研究者在PTC中进行了BRAF T1799A 突变的检测，结果发现该突变是PTC的常见分子遗传学事件，这篇发表在某癌症研究院期刊上的论文是首篇投稿和首次被接受的关于BRAF T1799A在PTC的研究报告。后来的事实证明，这是PTC研究中具有里程碑意义的发现之一[11]。后来的研究显示，虽然PTC中也存在其他BRAF基因突变，比如K601E、600位密码子附近的框内小缺失和插入突变，以及AKAP9/BRAF基因融合，但这些在散发型甲状腺癌中所占比例很少，不足2%。
BRAF T1799A突变是PTC、晚期甲状腺癌、PDTC和起源于PTC的ATC中的一种特异性突变，而FTC和良性甲状腺肿瘤中不存在该突变[12]。BRAF突变与其他几种驱动性突变如RAS和RET具有排他性。在所有的PTC中，BRAF突变的比例为45%左右。在PTC的几个主要亚型中，BRAF T1799A突变率在恶性程度相对较高的高细胞型PTC中异常增高，达80%～100%，而在恶性程度相对较低的滤泡细胞变异型PTC中较低。病灶＜1cm的微小PTC（PTMC）中也可检测到BRAF突变，阳性率为18%～24%。但是，近年来韩国和中国学者的研究显示，这两个地区的PTC患者中，应用扩增受阻突变体系（Amplification Refractory Mutation System，ARMS）方法检测BRAF T1799A突变的阳性率可高达70%～80%以上。(https://www.daowen.com)
一系列人类PTC样本研究和动物实验进一步探讨了BRAF T1799A突变在PTC发生发展中的作用机制。这些机制包括：①活化MAPK通路，直接促进肿瘤细胞生长。除了BRAF T1799A突变、RAS突变和RET/PTC重排也是MAPK通路中重要的、常见的引起PTC的基因突变。但在成人，它们都没有BRAF突变更能起到活化这条通路，从而促进PTC发生发展的作用。②导致甲状腺内碘代谢相关基因（TSHR、NIS、TPO、Tg和Pendrin）的表达缺失，并影响NIS向细胞膜转运，导致NIS错误地定位于胞浆内，引起PTC患者对放射碘摄取降低，进而导致放射碘治疗失败和疾病复发。③引起促肿瘤分子（如EGF、C-MET、基质金属蛋白酶、VEGF、Prohibitin、Vimentin、TGFβ和NFκB）过表达，促进肿瘤血管形成和侵袭性增强。④与某些肿瘤抑制基因与DNA修复基因的异常甲基化和表达减少有关。近期的研究还显示，细胞外基质微环境也是BRAF T1799A突变引起PTC进展的关键环节；在突变的PTC中，还存在着mTOR信号传导通路的过度活化。
BRAF T1799A突变在PTC诊治中是具有重要临床意义的分子事件之一。鉴于其特异性出现于甲状腺恶性肿瘤的特点，对于细针穿刺不能确诊的部分甲状腺结节细胞学标本，可通过BRAF T1799A突变检测协助诊断，其阳性预测值和特异度几近100%。除了协助诊断，BRAF T1799A突变在预后评估方面也有一定价值。2005年，首个多中心研究发表，报道携带BRAF T1799A突变的PTC患者中，甲状腺包膜外浸润、淋巴结转移及TNM恶性程度更高的分期（Ⅲ/Ⅳ期）的比例更高。随后总结多项较小样本量研究的Meta分析和一些大样本研究证实了这一结论。而且，双侧PTC中的BRAF T1799A突变率较单侧PTC更高；含有PTC转移的淋巴结，当有BRAF T1799A突变时，转移病灶更大，结节外的浸润也更常见；BRAF T1799A突变的PTC病灶对放射性碘的摄取力降低，更易导致放射性碘治疗的失败。因为上述这些临床特征提示肿瘤的侵袭程度增加，是增加PTC复发率和死亡率的危险因素，所以当分析BRAF T1799A突变与PTC的复发的相关性时，不出所料地看到了两者间的密切关系[13]。而且，对中央区淋巴结复发的PTC患者而言，突变阳性意味着复发更快、伴发侧颈部淋巴结转移率更高。在一项BRAF T1799A突变与PTC死亡率关系的研究中，BRAF T1799A突变阳性的PTC患者死亡率显著高于无突变者[14]。但是，在更好地将BRAF T1799A突变用于预后评估前，仍有下述问题需要确认或解决：①BRAF突变并不是疾病相关死亡率的独立危险因素。②BRAF突变几乎不影响PTMC的预后。③似乎BRAF突变对预后评估的阴性预测值价值更大。④BRAF突变PTC患者中的阳性率高达70%～80%，这与多数PTC进展相对缓慢的特点不相符，提示单纯BRAF突变阳性的预测值有限。基于上述疑惑，目前并不推荐将BRAF基因检测常规用于PTC的初始危险分层[15]，但该领域仍然是快速发展的热点领域。