（一）RAS突变

人类的RAS基因家族有3个成员，分别是H-ras、K-ras和N-ras。H-ras位于人类11号染色体短臂上（11p15.1-p15.3），K-ras位于12号染色体短臂上（12p1.1-pter），N-ras位于1号染色体短臂上（1p22-p32）。这些基因编码21kDa大小的G蛋白（RAS蛋白，也称为P21），将膜受体信号传递到MAPK和PI3K/AKT通路。P21与GTP和GDP有很强的亲和性，而且有较弱的GTP酶活性。正常情况下，P21和GDP呈非活化态结合。当细胞外的生长分化因子把信号传导到胞膜内侧的P21时，可增强P21与GTP结合活性，使P21和GTP结合成为激活状态，信号传导通路开放；因为P21有GTP酶活性，可使GTP水解成GDP，P21和GDP结合后P21失活，信号传导通路关闭。因此，通过GTP和GDP的相互转化可以有节制地调控P21对信号传导通路的开启与关闭，完成生长分化信号传入细胞内的过程。

作为原癌基因的RAS基因被激活以后就变成有致癌活性的癌基因。RAS基因激活的方式有3种：基因点突变、基因大量表达和基因插入及转位，其中以点突变最常见。RAS基因点突变多发生在N端第12、13和61密码子，其中又以第12密码子突变最常见，而且多为GGT突变成GTT。RAS基因突变后，其表达产物RAS（P21）蛋白发生构型改变，功能也随之改变，与GDP的结合能力减弱，和GTP结合后不需外界生长信号的刺激便自身活化。此时RAS蛋白内在的GTP酶活性降低，或GTP的活性被影响，使RAS蛋白和GTP解离减少，失去了GTP与GDP的有序调节，活化状态的RAS蛋白持续促进第二信使生成，造成细胞不可控制地增殖、恶变；同时，细胞凋亡减少、细胞间接触抑制削弱也加速了这一恶变过程。不同突变位点对P21的活化机制有所差异——第12密码子突变可以减弱P21内在的GTP酶活性，并使细胞凋亡减少，细胞间接触抑制减弱；第61密码子突变可削弱GTP酶激活蛋白（GAP）对P21内在的GTP酶活性的影响，并可减弱GAP与P21结合的稳定性。(https://www.daowen.com)

目前发现40%～50%的甲状腺滤泡状腺瘤和FTC中存在RAS突变[19]。因为它们在良性和恶性甲状腺病变中均存在，提示了单独的RAS突变可能不足以对甲状腺细胞进行恶性转化，但可能是甲状腺肿瘤发生的早期事件，从而诱发更多的遗传或表观遗传改变，最终导致完全的表型转化。在动物实验中发现，甲状腺特异性表达KRAS突变基因的转基因小鼠出现了甲状腺良性肿瘤和滤泡状腺瘤，从而证实了这一理论。RAS突变也常见于非癌性病变的伴乳头样核特征的非侵袭性甲状腺滤泡状癌（Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasm With Papillary-Like Nuclear Features，NIFTP），NIFTP在2016年4月份前一直被命名为局限于包膜内的滤泡变异型甲状腺乳头状癌（Encapsulated Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma，EFVPTC）[20]。