急性白血病误服过量维A酸致左心衰竭
1.病例资料
女，61岁。因头晕、困乏、面色苍白，心慌时发2月余，加重20d入院。入院前一周在某医院查白细胞11.0×109/L，血红蛋白32g/L，红细胞0.8×1012/L，血小板89×109/L，间断输血800ml。查体：体温38.3℃，脉搏96次/min、呼吸21次/min、血压130/65mmHg。精神萎靡，面色苍白，全身浅表淋巴结无肿大，皮肤无瘀斑，眼睑及双下肢无浮肿，胸骨无压痛，心肺未查及异常体征，腹水征（-），肝脾未触及肿大，神经系统生理反射存在，病理反射未引出。血常规白细胞6.9×109/L，血红蛋白100g/L，红细胞4.07×1012/L，血小板231×109/L，网织红细胞0.02，血细胞分类：原始粒细胞0.04，早幼粒细胞0.82；肝、肾功能及血糖、电解质测定均正常。骨髓象提示：增生Ⅲ级，粒系增生极度活跃，其中原始粒细胞0.044，早幼粒细胞0.69。心电图示：窦性心律，心肌供血不足。诊断为急性髓性白血病［M3a］型（APL）。予维A酸胶囊（西安医科大学附属二院制20mg/粒）20mg口服，tid，同时积极防治感染、出血以及弥漫性血管内凝血（DIC）等合并症，每日液体入量约1500ml，入院第3天在静脉滴注氨甲环酸注射液过程中突然出现喘促、张口抬肩、面色口唇发绀、肿胀，听诊双肺布满水泡音，血压160/90mmHg，心率92次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，心界不大，体温38.5℃，双下肢无浮肿，符合左心衰竭、肺水肿临床表现。即予吸氧、西地兰0.4mg、呋塞米20mg、地塞米松5mg。依次静脉注射，氯丙嗪、异丙嗪各25mg肌注，并取半卧位，排小便约400ml，查心电图示：窦性心律，心肌缺血表现，约10min后喘息减轻入睡。半小时后病人仍处于睡眠状态，呼吸均匀，肿胀明显减轻，心率82次/min、律齐，左肺仍可闻及湿罗音。4h后患者清醒，喘憋、水肿消失。分析与静点氨甲环酸发生过敏反应有关，但出现的左心衰竭临床表现与过敏反应症状不符合。于当晚11时静点500mL右旋糖酐40过程中又出现喘憋、颜面发绀、肿胀，查体温37.5℃，心率94次/min，血压150/90mmHg，心脏各瓣膜听诊区仍未闻及病理性杂音，双肺布满湿罗音，疑为右旋糖酐40出现过敏反应，又予大流量吸氧，呋塞米20mg静脉滴注，3min后排小便500ml，续以氨茶碱0.25g、10%葡萄糖100mL静脉滴注，约15min喘息缓解，仅左肺可闻及湿罗音，心率82次/min，律齐，查心电图仍呈心肌缺血表现，遂缓慢静点液体，严密观察病情变化。但此后患者睡眠如常，呼吸均匀，次日晨起尚可平卧，喘憋消失，查心率80次/min，左下肺仍可闻及湿罗音。此时反思，病人是对2种药物2次发生过敏反应？随后询问其服药情况时，患者诉维A酸40mg口服，每天三次，始明确患者2次出现左心衰表现与过量服用维A酸胶囊有关（主管医生入院时按医嘱已详细叮嘱过维甲酸服用量，系患者误听误服所致）。患者既往无心肺疾病史，仅入院时查心电图有心肌缺血表现，系重度贫血引起，入院后液体治疗用量约1500ml，所静点的药物氨甲环酸注射液、右旋糖酐40、菌必治等均很少发生过敏反应，即使出现过敏反应，也不可能一天内出现2种药物2次过敏反应，所以我们分析过量误服维A酸胶囊是引起急性左心功能衰竭临床表现的主要原因，即刻调整维A酸用量，再未出现上述症状。住院治疗2月病情获完全缓解，出院。
2.讨论
2.1维A酸治疗APL的作用机制
维A酸亦称视黄酸，为维生素A的衍生物。依其结构分13-顺式维甲酸（isotretinoin，13-CRA）、全反式维甲酸（tretinoin，ATRA）、9-顺式维甲酸（9-CRA）［1］。早在1980年美国学者Breitmon应用白血病细胞株HL-60进行体外研究证实了维甲酸可诱导白血病细胞分化成熟。其后，国外学者曾尝试应用13-顺式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），但疗效不尽理想。1986年上海第二医科大学瑞金医院王振义教授等［1］在国际上首次使用ATRA治疗APL获得了极大成功，为肿瘤患者的诱导分化治疗开辟了一条新路。此后ATRA广泛应用于APL的临床治疗，并已开始尝试使用于其他类型的AML及一些实体肿瘤的治疗［2］。ATRA治疗APL一般剂量为45mg/（m2·d），分2～3次服用，对初治APL患者，单用ATRA完全缓解率达95.8%，明显高于联合化疗的CR率（60%～80%），而不抑制骨髓，并可明显减少DIC的发生［1］，但仅限于具有t（15；17）特征的APL，其直接作用的靶因子是PML-RARa融合蛋白［1］。
2.2服用维A酸的相关不良反应
服用ATRA常出现严重的副作用，如发热、皮肤黏膜干燥及溃疡、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高转氨酶血症、骨关节肌肉酸痛等；还可引起维A酸综合征、高白细胞血症、高组胺血症、高颅压综合征、维甲酸胚胎症、可逆性骨髓纤维化，精神障碍综合征、高钙血症、皮肤损害、血小板增多症等。本例出现过量服用ATRA出现的左心衰竭、肺水肿表现与维A酸综合征相似，其临床特征为发热、呼吸困难、肺间质细胞浸润，体重增加、下肢水肿、胸腔与心包积液、低血压等，并可伴肾功能衰竭，文章报道提出肺中异常粒细胞在ATRA作用下分化成熟，释放出肿瘤坏死因子（TNFA）等细胞因子是引起维A酸综合征的主要原因［1］，但上述非一过性症状，也似乎非左心衰竭出现的临床表现。有河北医科大学附属第二医院曾报道1例APL用ATRA 40mg/d治疗，出现临床表现与本例极为相似，停用ATRA，予强心剂、利尿剂、地塞米松治疗2d好转［1］。(https://www.daowen.com)
2.3预防措施
为进一步减少ATRA的副作用，上海瑞金医院率先在国内（20～25mg/d）治疗APL，与正规剂量随机对照研究表明，疗效相同，但小剂量应用副作用明显减少［1］。因此，小剂量服用维A酸是减少ATRA不良反应的有效措施。而一旦出现相关不良反应，应依据临床表现对症治疗，如应用地塞米松治疗伴环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血，或同时加用小剂量肝素防治血栓栓塞综合征、骨髓坏死及股骨头坏死，加用脱水剂、止痛药物治疗高白细胞综合征；应用H1受体拮抗剂防治高组胺综合征等。本例出现的急性左心衰竭临床表现是误服过量维A酸引起，仅服药第二天就出现了症状，实属罕见，此与误服剂量过大有关，对此应引起临床医护人员的警惕。
参考文献
［1］姚尔固，徐世荣，董作仁.新编白血病化疗学［M］.天津：天津科学技术出版社，2000：131-148.
［2］林志彬，章国良.镇咳药［M］/陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学［M］.北京：人民卫生出版社，2003：398.
［3］王鸿利，顾荣泉，宁嗣宗.血液学和血液学检验［M］.北京：人民卫生出版社.1997：175-179.
（刊登于《临床误诊误治》2007年第20卷第2期，姚金华、夏小军、刘丽琴 作）