三、发病机制
当前COPD的发病学研究也有很大进展，现在比较流行的发病机制如下。
（一）细胞机制
吸烟和其他吸入刺激物能诱发周围气道和肺实质内的炎性反应，并激活巨噬细胞。巨噬细胞在COPD的炎性过程中起了重要作用，被激活的巨噬细胞、上皮细胞和CD8 T淋巴细胞可释放出中性粒细胞趋化因子，巨噬细胞还能生成蛋白分解酶。COPD患者的支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞数目比正常可增加5～10倍，巨噬细胞主要集中在肺气肿最为显著的中心腺泡带。此外，肺泡壁上巨噬细胞和T淋巴细胞的数目与肺实质破坏的程度呈正相关。通过释放出中性粒细胞蛋白酶和其他蛋白酶，巨噬细胞在肺气肿蛋白持续分解的过程中起了重要作用，并进一步造成肺实质的破坏和刺激气道内黏液的过度分泌。白介素-8（IL-8）对中性粒细胞有选择性地吸附作用，在COPD患者的诱生痰液中存在高浓度的IL-8。巨噬细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞均可分泌IL-8。COPD发病过程中，IL-8在中性粒细胞所致的炎症中起了相当重要的作用。IL-8的水平与中性粒细胞数量相关，并与气流受限的程度相匹配。COPD患者的痰液中存在着高浓度的肿瘤坏死因子α（TNFα），可起动核因子-KB（NF-KB）的转录，随之又转向IL-8基因的转录。
气道内的白三烯B4（LTB4）同样是一种重要的中性粒细胞趋化因子。α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏的患者，其肺泡巨噬细胞可分泌大量的LTB4。T淋巴细胞在COPD中的作用尚不清楚。优势的CD8细胞（抑制T细胞），通过释放多种酶，如颗粒酶和穿透因子，诱发肺实质细胞的凋亡。吸烟者仅少数发生肺气肿，其原因与肺内的抗蛋白酶水平有关，而抗蛋白酶水平由抗蛋白酶基因突变所决定（基因多态现象）。例如，约10%肺气肿患者可发生基因突变。突变位于基因的调节部位，提示α1-AT产生的调节具有防御功能，尤其是在急性感染时期。
（二）蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡
肺气肿是由于蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡所致。蛋白酶可以消化弹性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白结构，其中有中性粒细胞弹性酶（NE），组织蛋白酶，基质金属蛋白酶（MMPs），颗粒酶，穿透因子。抗蛋白酶系统能对抗蛋白酶的作用，其中最重要的有α1-AT、分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI），基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）等。NE为一种中性丝氨酸蛋白酶，是肺内促弹性组织离解活动的主要成分。NE可消化连接组织和蛋白聚糖，从而造成肺气肿的形成。NE除能使肺组织基质分解外，还可造成气道扩张、纤毛上皮变形和黏液腺增生以及纤毛摆动消失。NE也有潜在的刺激黏液分泌的功能，并能从上皮细胞内诱发释放IL-8，故可促使气道炎症的发生，形成慢性支气管炎。在α1-AT缺乏的患者中，NE在调节弹性组织离解中起主要作用；但是在吸烟所致的COPD患者中，NE并不起主要的弹性组织离解酶作用。与吸烟相关的COPD中，吸烟所产生的氧化剂则起了重要作用。吸烟可造成肺泡内巨噬细胞的激活和中性粒细胞的募集，同时释放出中性粒细胞趋化因子，产生更多的炎症介质，并降价弹性蛋白和胶原。此外，吸烟也通过α1-AT的氧化失活与NE的结合率的降低而造成肺组织的损伤。
蛋白酶3为另一种中性粒细胞中的中性丝氨酸蛋白酶，参与这些细胞的弹性组织离解活动。组织蛋白酶G为中性粒细胞的半胱氨酸蛋白酶，也参与弹性组织离解活动，组织蛋白酶B、L和S由巨噬细胞释放。MMPs是一组20个相似的肽链内切酶，能降解肺实质所有细胞外基质成分，包括：弹性蛋白、胶原、蛋白多糖、层黏素和纤维结合素。MMPs是由中性粒细胞、肺泡巨噬细胞和气道上皮细胞所生成。肺气肿时支气管肺泡灌洗液中的胶原酶（MM-1）和明胶酶（MM-9）的水平增加。肺气肿患者肺泡灌洗液中，巨噬细胞内MM-9和MMP1的表达也高于正常人。肺泡巨噬细胞也能表达特有的MMP1，即巨噬细胞金属一弹性酶。
对抗和平衡这些蛋白酶的物质是一组抗蛋白酶。其中较为重要的有α1-AT，也称为α1-蛋白酶抑制剂，是一种肺实质内的主要抗蛋白酶，在肝内合成，再从血浆内分泌出去。遗传性的纯合子α1-AT缺乏可能产生严重的肺气肿，尤其是吸烟者，但在COPD病例中这种基因型疾病少于1%。α1-AT为对抗NE的主要成分，但不是唯一的抗蛋白酶成分。此外还有α1-抗糜蛋白酶，该酶主要存在肺内，纯合子个体其水平较低，患COPD的危险性也增加。SLPI为气道中最重要的保护物质，来自气道上皮细胞，为气道提供局部防御机制。TIMPs可对抗基质金属蛋白酶的效应。(https://www.daowen.com)
（三）氧化剂的作用
氧化剂在COPD的病理生理过程中起了重要作用。香烟中存在有大量的氧化剂，活化的炎症细胞也能产生内源性氧化剂，这些炎症细胞包括中性粒细胞和肺泡巨噬细胞。COPD患者呼出气中的凝集水内的过氧化氢（H2O2）增加，在急性加重期尤为明显，可说明内源性氧化剂生成增加。氧化剂以下列几种方式参与COPD的病理过程，包括损害血清蛋白酶抑制剂，加强弹性酶的活性和增加黏液的分泌。此外，氧化剂能活化转录NF-KB，NF-KB可协助转录其他许多炎症因子，包括IL-8、TNFa、诱导型一氧化氮（NO）合成酶和诱导型环氧化酶。氧化剂通过直接氧化作用于花生四烯酸，而产生异前列腺素。COPD患者中异前列腺素是增加的，对气道产生多种效应，包括支气管缩窄，增加血浆漏出和黏液过度分泌。
（四）感染
下呼吸道细菌感染和慢性炎症加剧了肺损伤，造成了支气管纤毛清除系统的破坏，寄生于上呼吸道的细菌移生至下呼吸道。细菌首先附着在黏膜内皮细胞上，一方面释放细菌产物，造成气道内皮细胞损伤；另一方面，炎症细胞释放各种细胞因子和蛋白酶，破坏了蛋白酶，抗蛋白酶系统平衡，从而促进了COPD的进展。肺炎衣原体慢性感染在COPD的发病中起了重要作用，COPD患者在肺炎衣原体感染后，所产生的免疫反应与机体因素有着密切的关系，如吸烟、慢性疾病、长期应用糖皮质激素、老年及某些基因因素等，均参与了免疫反应的调节及所产生Th2类型的免疫反应。如需清除细胞内感染的肺炎衣原体，则需要强有力的Thl免疫反应。细胞内持续寄殖的肺炎衣原体必然会引起机体的免疫反应，吸烟所致的炎症加重了肺炎衣原体产生的慢性感染，吸烟和肺炎衣原体的协同效应共同参与了气道阻塞的病理过程。
（五）黏液过度分泌和小气道阻塞
吸烟和吸入某些刺激性气体可使气道内分泌物增加。其机制涉及气道感觉神经末梢反射性增加了黏液分泌，并直接刺激某些酶的生成，如NE。长期刺激可造成黏膜下腺体的过度增生和杯状细胞增殖，也能导致黏蛋白基因（MUC）的上调。目前已认识到人类至少有9种MUC基因，但尚不清何种基因在慢性支气管时呈过度表达。黏液的过度分泌为气流阻塞的危险因素。因各种刺激物诱发的慢性气道炎症过程，其特征为中性粒细胞浸润，导致各种趋化因子释放，如巨噬细胞释放出IL-8和LTB4，从而导致周围气道的阻塞。进一步使纤维生成介质分泌，偶可造成周围气道纤维化，及周围气道的慢性炎症和结构重组。
（六）血管的病理改变
COPD时，因长期慢性缺氧可导致肺血管广泛收缩和肺动脉高压，常伴有血管内膜增生，使原来缺乏血管平滑肌的血管出现血管平滑肌，某些血管发生纤维化和闭塞，造成肺循环的结构重组，少数COPD患者可发生肺心病。肺血管结构重组的过程中可能涉及血管上皮生长因子、成纤维生成因子以及内皮素-1（ET-1）。慢性缺氧所致的肺动脉高压患者中，肺血管内皮的ET-1表达显著增加，COPD患者尿中的ET-1分泌也明显升高。ET-1通过ETA受体诱发肺血管平滑肌的纤维化和增生，在COPD后期产生的肺动脉高压中起了一定作用。