基因表达调控与应用
基因表达调控是使细胞中基因表达的过程在时间、空间上处于有序状态，并对环境因素的变化作出反应的复杂过程。掌握了基因调控机制，就等于拥有了一把揭示生物学奥秘的钥匙。遗传信息是由DNA转录为RNA，再由RNA翻译为蛋白质的过程，通常称为基因的表达。基因表达的实质是通过基因的转录和翻译功能，产生具有特异生物学功能的蛋白质分子，赋予细胞或个体一定的功能或形态表型。为了维持生长、发育以及适应环境的需要，基因表达受到严密和精确的调控。基因表达调控可发生在遗传信息传递的各个阶段。基因表达调控一般表现为使基因表达量增加的正性调控（positive regulation）和相反的负性调控（negative regulation）。介导正性调控的元件或分子称为激活物，介导负性调控的元件或分子称为阻遏物。
（一）基因表达的一般特点
同一个体所有细胞都具有相同的基因组，携带个体生存、发育、活动和繁殖所需要的全部遗传信息。但每个细胞生物基因组的遗传信息并不是同时全部都表达出来的，而是以空间和时间的特点进行表达。
（1）基因表达具有时间性和空间性
基因表达具有严格的时间和空间特异性（spatial specificity），这是基因的启动子等调控序列与调节蛋白相互作用的结果。例如，病原体侵入宿主后呈现一定的感染阶段，随感染阶段的发展和生长环境的变化，有些基因开启，有些基因关闭。按照功能需要，某一特定基因表达严格按照一定的时间顺序发生，这称为基因表达的时间特异性（temporal specificity）。多细胞生物从受精卵到组织、器官形成的各个不同发育阶段，都会有不同的基因严格按照自己特定的时间顺序开启或关闭，表现为分化、发育阶段一致的时间性，也称为阶段特异性（stage speificity）。
在个体某一发育、生长阶段，同一基因产物在不同的组织器官中表达多少是不一样的。一种基因产物在个体的不同组织或器官中表达，即在个体的不同空间出现，这就是基因表达的空间特异性。不同组织细胞中不仅表达的基因数量不相同，而且基因表达的强度和种类也各不相同，这就是基因表达的组织特异性（tissue specificity）。例如，肝细胞中涉及编码鸟氨酸循环酶类的基因表达水平高于其他组织细胞，合成的某些酶（如精氨酸酶）为肝脏所特有。
（2）基因表达的两种方式
基因表达有组成性表达（constitutive expression）和适应性表达（adaptive expression）两种方式。
组成性表达是指不太受环境变动而变化的一类基因的表达。某些基因表达产物是细胞或生物体整个生命过程中都持续需要且必不可少的，这类基因称为管家基因（housekeeping gene）。管家基因表达水平受环境因素影响较小，在个体各个生长阶段的几乎全部组织细胞中持续表达，可以看成是细胞基本的基因表达。管家基因的表达只受启动序列或启动子与RNA聚合酶相互作用的影响，不受其他机制调节。
适应性表达是指环境的变化容易使表达水平变动的一类基因表达。随环境因素变化，基因表达水平增高的现象称为诱导（induction），相应的基因称为可诱导的基因（inducible gene）；相反，随环境因素变化基因表达水平降低的现象称为阻遏，相应的基因称为可阻遏的基因（repressible gene）。在原核生物和单细胞生物中，通过改变基因表达以适应环境的情况显得尤为重要，因为这些生物的细胞生存环境经常会有剧烈的变化。例如，当周围有充足的葡萄糖时，细菌可以利用葡萄糖作为能源和碳源，不必更多地合成利用其他糖类的酶类；当外界缺乏葡萄糖时，细菌需要适应环境中存在的其他糖类，如乳糖、半乳糖、阿拉伯糖等，使能代谢利用这些糖的酶类基因开放，以满足生长的需要。即使是内环境保持稳定的高等哺乳类动物，也经常要变动基因的表达来适应环境。例如，不同环境温度下生活的个体，其肝脏合成的蛋白质图谱有明显的不同，长期摄取不同食物的体，其体内合成代谢酶类的情况会有所不同。
（二）原核细胞的基因表达调控
相对于真核细胞，原核细胞的基因表达调控机制比较简单，研究也较为深入。尽管基因表达调控可发生在遗传信息传递过程的任何环节，但发生在转录水平，尤其是转录起始水平的调节，对基因表达起着至关重要的作用，即转录起始是基因表达调控的基本控制点。原核细胞的大多数基因表达调控是通过操纵子（operon）机制实现的。操纵子由结构基因和表达调控元件组成，是原核细胞中最常见的表达调控单位。操纵子机制在原核细胞的基因表达调控中具有普遍意义。原核细胞的基因表达调控最典型的代表是大肠杆菌乳糖操纵子调控模式。此处以乳糖操纵子（lac operon）为例说明原核细胞的基因表达调控机制。大肠杆菌乳糖代谢相关基因组成乳糖操纵子，包含LacZ、LacY和LacA三个结构基因，分别编码β-半乳糖苷酶（β-galactosidase）、β-半乳糖苷通透酶（permease）和β-半乳糖苷乙酰转移酶（transacetylase），此外还有一个操纵序列O、一个启动序列P及一个调节基因Ⅰ。Ⅰ基因具有独立的启动子，编码一种阻遏蛋白（repressor），阻遇蛋白与O序列结合，使操纵子受阻遏而处于关闭状态。在启动子P上游还有一个分解（代谢）物激活蛋白（catabolite activator protein，CAP）的结合位点，其主要作用是增强乳糖操纵子的转录活性。因此，乳糖操纵子受到阻遏蛋白和CAP的双重调节。P序列、O序列和CAP结合位点共同构成乳糖操纵子的调控区，三个酶的编码基因都由同一调控区调节，目的是实现基因表达产物的协调表达。
（三）真核细胞的基因表达调控
真核细胞的基因表达调控比原核细胞复杂得多。由于核膜的存在，真核细胞基因的转录与蛋白质的翻译分别在细胞内不同的区域进行。真核细胞基因表达调控过程包括转录起始、转录后修饰、转录产物的转运、翻译起始和修饰等多个步骤。与原核细胞一样，在填核细胞中，对大多数基因来说，转录起始的调控是基因表达调控的关键控制点。顺式作用元件（cisacting element）是转录起始的重要调节部位，它是编码基因附近的非编码DNA序列，在绝大多数真核细胞的基因表达调控中发挥作用。真核细胞的基因组中每个基因都有各自特异的顺式作用元件，多位于基因旁侧或内含子中。根据顺式作用元件在基因中的位置、转录激活作用的性质及发挥作用的方式，可将真核基因的顺式作用元件分为启动子（promoter）、增强子（enhancer）、沉默子（silencer）和绝缘子（insulator）。此外，真核细胞中存在的多种基因表达调节蛋白，称为转录调节因子或转录因子（TF），它们能促进或抑制基因的转录。有些转录因子是特异性的DNA结合蛋白，它们能够和靶基因相邻的DNA序列结合；还有一些转录因子虽然不能直接与DNA结合，但它们可通过与其他转录因子相互作用调控基因转录。转录因子也被称为反式作用因子（trans-acting factor）。
（1）顺式作用元件
真核基因的顺式作用元件分为启动子、增强子、沉默子和绝缘子。
启动子是决定细胞基因转录起始、能被RNA聚合酶识别并结合的特异性DNA序列，是基因准确和有效地进行转录所必需的结构。启动子一般位于转录起始点上游，是100～200 bp序列，通常含有1个以上的功能组件，其中最具典型意义的是TATA盒。TATA盒是基本转录因子TFⅡD的结合位点，控制转录起始的准确性及频率。此外，GC盒和CAAT盒也是很多基因中常见的功能组件。
增强子的长度大约是200 bp，能增强真核细胞某些启动子功能，使旁侧的基因转录效率提高100倍或更多。增强子在DNA双链中没有5＇与3＇固定的方向性，作用不受序列方向性的限制，在所调控基因的上游或下游均可发挥作用，但大多位于上游。增强子在距离启动子相对较远时也能发挥作用，但没有启动子存在时，增强子不能表现活性。增强子一般有组织或细胞特异性，但对启动子的影响无严格的专一性。基因重组实验证明，同一增强子可影响不同类型的启动子，真核生物的增强子也可影响原核生物的启动子。
沉默子与增强子作用相反，是基因表达的负性调控元件。特异蛋白因子与沉默子结合对基因转录起阻遏作用。沉默子最早在酵母中被发现，后来在T淋巴细胞的T抗原受体基因的转录和重排中也证实了这种负调控顺式元件的存在。人们目前对这种在基因转录降低或关闭中起作用的序列研究还不多，但从已有的研究来看，沉默子的作用可不受序列方向的影响，能远距离发挥作用，并可对异源基因的表达起作用。
绝缘子最初在酵母中被发现，一般位于增强子或沉默子与启动子之间，与特异蛋白因子结合后，阻碍增强子或沉默子对启动子的作用。绝缘子还可位于常染色质与异染色质之间，保护常染色质的基因表达不受异染色质结构的影响。绝缘子发挥作用与序列的方向性无关的特征与增强子类似。
（2）反式作用因子
真核基因表达的调节蛋白又称转录调节因子或转录因子。绝大多数真核转录调节因子由它的编码基因表达后，通过与特异的顺式作用元件的识别、结合（即DNA-蛋白质相互作用）反式激活另一基因的表达。RNA聚合酶和转录因子就是反式作用因子。能直接结合DNA序列的反式作用因子是少数，但不同的反式作用因子之间可以相互作用，因而目前人们认为多数转录因子是通过蛋白质-蛋白质间作用与DNA序列联系并影响转录效率的。转录因子之间或转录因子与DNA的结合都会引起DNA构象的变化，从而调节转录。
转录因子是DNA结合蛋白，包括DNA结合域和转录激活域两个不同的结构域。DNA结合域多由60～100个氨基酸残基构成的几个亚区组成。其他一些不与DNA直接结合的转录因子没有DNA结合域，但能通过转录激活域直接或间接作用于转录复合体而影响转录效率。转录激活域常由30～100个氨基酸残基组成，该结构域包含富含酸性氨基酸、富含谷氨酰胺、富含脯氨酸等不同种类。此外，很多转录因子还包含1个介导蛋白质-蛋白质相互作用的结构域，最常见的是二聚化结构域，有以下几种。
锌指结构（zine finger）是最常见的DNA结合域，由约23个氨基酸残基组成，其中的半胱氨酸和组氨酸通过配位键与锌原子结合形成一个以锌原子为中心的“指”状结构，称为锌指结构。锌指结构的N-末端形成β片层，C-末端形成α-螺旋，α-螺旋能够与DNA大沟相结合。1个转录因子中常常含有多个串联重复的锌指结构。例如，与GC盒结合的转录因子SP1中就含有3个重复的锌指结构，这些锌指结构中的3个α-螺旋恰好等于DNA大沟的1圈。
螺旋-转角-螺旋（helix-turn-helix，HTH）结构域通常由3个α-螺旋结构组成，其中1个螺旋与DNA大沟结合，另2个螺旋位于其上面起稳固作用。例如，参与大肠杆菌乳糖操纵子（operon）调控的CAP蛋白以及真核细胞中的同源异形结构域（homeodomain）蛋白中就含有HTH结构域。
螺旋-环-螺旋（helix-loop-helix，HLH）结构域至少有2个α-螺旋，螺旋间由短肽段形成的环连接，其中1个α-螺旋的N-端富含碱性氨基酸残基，是与DNA结合的结合域。2个具有HLH结构的转录因子以二聚体形式相连，2个较长的α-螺旋刚好能够嵌入DNA的大沟。例如，参与肌细胞生成的转录因子MyoD蛋白就含有HLH结构域。
碱性亮氨酸拉链（basic leucine zipper，bZIP）结构域的特点是蛋白质分子的肽链上每隔6个氨基酸就有1个亮氨酸残基。因此，当C-末端形成α-螺旋结构时，肽链每旋转2周就出现1个亮氨酸残疾，导致这些亮氨酸残基都在α-螺旋的同一个方向出现，2个这样的α-螺旋肽链单体就能通过亮氨酸残基以疏水键结合形成二聚体。该二聚体另一端的肽段形成“Y”形类似于拉链样的结构（富含碱性氨基酸残基）与DNA大沟结合。在肝、小肠上皮、脂肪细胞和某些神经细胞中有称为C/EBP（CCAAT/enhancer-binding protein）家族成员的一类蛋白质能够与CAAT盒结合，其特征就是能形成具有亮氨酸拉链的二聚体结构。
总之，反式作用因子能够通过识别启动子、启动子附近和增强子等顺式作用元件中的特异靶序列并与之结合，以及通过蛋白质-蛋白质的相互作用，最终影响RNA聚合酶活性，从而对基因表达发挥正性调控或负性调控作用。通常把发挥正性调控作用的反式作用因子称为转录激活蛋白（transcription activating protein）。(https://www.daowen.com)
（3）染色质结构对基因表达调控的影响
染色质是高度有序的紧密结构，它限制了转录因子对DNA的接近和结合，控制着真核细胞基因的转录。基因表达激活首先需要将致密压缩的染色质/核小体舒展开来，该过程涉及具有酶活性的功能蛋白复合体的参与，通过调整核小体结构，中和组蛋白碱性氨基酸残基上的正电荷来减弱组蛋白与DNA间的结合，从而降低相邻核小体间的聚集，增加转录因子的进入，最终促进基因转录。这种染色质结构的动态变化过程通常被称为染色质重塑（chromatin remolding）。染色质重塑是基因表达调控的主要方式之一，下面介绍几种染色质重塑的方式。
依赖ATP的物理性修饰，即以ATP水解释放的能量，使组蛋白和DNA的构象发生局部改变，该过程主要通过依赖ATP的染色质重塑复合体或染色质重建子（remodeler）来完成，这些复合体是一种以ATP酶为催化中心的多种蛋白亚基复合体，如SWI/SNF复合体，能够被DNA结合的激动子（activator，也称基因活化蛋白）或抑制子（repressor）招募至启动子部位，借ATP水解的能量移动核小体的位置，使DNA序列暴露或被掩盖，从而参与基因表达调控。
组蛋白共价化学修饰。在真核细胞中，核小体是染色质的主要结构单位，4种组蛋白（H2A、H2B、H3和H4各2个分子）组成的八聚体构成核小体的核心区，其外面盘绕着DNA双螺旋链。每个组蛋白的氨基端都会伸出核小体外，形成组蛋白尾巴。这些尾巴可以形成核小体间相互作用的纽带，同时也是发生组蛋白修饰的位点。这些修饰包括组蛋白的乙酰化、甲基化（methylation）、磷酸化（phosphorylation）、泛素化、多聚ADP-核糖基化[poly（ADPribosyl）ation]等修饰过程。乙酰化修饰能够中和组蛋白尾巴上碱性氨基酸残基的正电荷，减弱组蛋白与带有负电荷的DNA之间的结合，选择性地使某些染色质区域的结构从紧密变得松散，有利于转录因子与DNA的结合，从而开放某些基因的转录，增强其表达水平。组蛋白甲基化修饰通常不会在整体上改变组蛋白尾巴的电荷，但是能够增加其碱性度和疏水性，从而增强其与DNA的亲和力。乙酰化修饰和甲基化修饰都是通过改变组蛋白尾巴与DNA之间的相互作用发挥基因表达调控的功能，但乙酰化修饰和甲基化修饰的作用往往又是相互排斥的。组蛋白的磷酸化修饰在细胞有丝分裂和减数分裂期间染色体浓缩以及基因转录激活过程中发挥重要的调节作用。各种不同修饰的效应可能是协同的，也可能是相反的；可能同时发生，也可能在不同时刻发生；修饰的组蛋白底物可能相同，也可能不同。组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型以及各种修饰在时间、空间上的组合与生物学功能的关系被称为组蛋白密码（histone code），它决定了染色质转录活跃或沉默的状态。
发挥组蛋白共价化学修饰作用的一些蛋白质分子，如组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）和组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC），在DNA水平的基因表达调控中具有重要作用。HAT使组蛋白发生乙酰化，促使染色质结构松弛，有利于基因的转录，被称为转录辅激活因子（co-activator）；HDAC促进组蛋白的去乙酰化，抑制基因的转录，被称为转录辅抑制因子（co-repressor）。
DNA甲基化修饰程度影响基因表达水平。DNA甲基化是真核细胞在染色质水平控制基因转录的重要机制。真核基因组中胞嘧啶的第5位碳原子可以在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase）的作用下被甲基化修饰为5-甲基胞嘧啶，该过程以序列CG中的胞嘧啶甲基化最为常见，甲基化胞嘧啶在基因组中并不是均匀分布的，有些成簇的非甲基化CG存在于整个基因组中，人们将这些CG含量可达60%，长度为300～3 000 bp的区段称作CpG岛（CpG island）。CpG岛主要位于基因的启动子和第一外显子区域，约有60%以上基因的启动子含有CpG岛。DNA胞嘧啶的甲基化与去甲基化修饰是一个动态的过程，在真核基因的表达调控中发挥着重要作用。DNA甲基转移酶催化甲基与胞嘧啶的共价结合，而去甲基化酶（demethylase）负责去除5-甲基胞嘧啶上的甲基。已有研究发现，在处于转录活跃状态的染色质中，CpG岛的甲基化程度下降，例如，管家基因的CpG岛中胞嘧啶甲基化水平较低。CpG岛的高甲基化促进染色质形成致密结构，因而不利于基因表达。
染色质结构对基因表达的影响可以遗传给子代细胞，其机制是细胞内存在着具有维持甲基化作用的DNA甲基转移酶，它可以在DNA复制后，依照亲本DNA链的甲基化位置催化子链DNA在相同位置上发生甲基化，这种现象称为表观遗传（epigentic）。表观遗传的遗传信息不是蕴藏在DNA序列中，而是通过对染色质结构的影响及基因表达变化而实现的。表观遗传对基因表达的调控不仅体现在DNA甲基化上，组蛋白的乙酰化、甲基化以及非编码小RNA的调控等都属于表观遗传调控的范畴。
（4）转录后调控对基因表达的影响
转录后调控主要影响真核mRNA的结构与功能。真核细胞的基因表达调控在转录后层次不同于原核细胞，这一方面是由于两者的转录产物的剪接修饰等成熟加工过程有很大的差异；另一方面是由于真核细胞的RNA产物要被运送至细胞质中去执行功能，其稳定性以及其降解过程都可以影响基因表达的最终结果。
mRNA的稳定性影响真核细胞的基因表达。mRNA是蛋白质生物合成的模板，因此它的稳定性将直接影响到基因表达最终产物的数量，是转录后对基因表达进行调控的一个重要因素。mRNA中的5＇-端的帽结构和3＇-端的poly（A）尾结构都可以防止核酸外切酶对它的降解，这能提高mRNA的稳定性，从而延长mRNA的半衰期。组蛋白mRNA没有3＇-端的poly（A）尾结构，但它的3＇端会形成一种发夹结构，使其免受核酸酶的攻击。一些mRNA的3＇-非翻译区（3＇-UTR）存在一个约50个核苷酸长的AU富含序列（AU-rich sequence，ARE）区，可以与ARE结合蛋白结合，促使poly（A）核酸酶切除poly（A）尾，使mRNA降解。因此，含有ARE区的mRNA通常都不稳定。所有类型RNA分子中，mRNA寿命最短。大多数高等真核细胞mRNA半衰期较原核细胞长，一般为几个小时。mRNA的半衰期可影响蛋白质合成的量，通过调节某些mRNA的稳定性，即可使相应蛋白质合成量受到一定程度的控制。
一些非编码小分子RNA可引起转录后基因沉默。与原核基因表达调节一样，某些小分子RNA也可调节真核基因表达，它们被称为非编码RNA。非编码RNA种类繁多，除了前几章谈到过的具有催化活性的RNA（核酶）、核小RNA（snRNA）以及核仁小RNA（snoRNA）以外，还有目前人们广泛关注的miRNA、piRNA和siRNA等。小分子RNA对基因表达的调节十分复杂。例如，在miRNA发挥转录抑制作用时，miRNA与另一种蛋白质复合体——RITS（RNA-induced transcriptional silencing）复合体结合，解离后的一条miRNA链将RITS复合体引导至同源基因处（很可能是通过碱基配对结合于同RNA聚合酶Ⅱ结合的mRNA上），然后RITS复合体通过募集组蛋白甲基转移酶，使组蛋白H3的赖氨酸-9发生甲基化，导致异染色质形成，最终抑制基因的转录。
mRNA前体的选择性剪接可以调节真核细胞基因表达。真核细胞基因所转录出的mRNA前体含有交替连接的内含子和外显子（exon）。通常状态下，mRNA前体经过剔除内含子序列后成为一个成熟的mRNA，并被翻译成一条相应的多肽链。但是，参与拼接的外显子可以不按照其在基因组内的线性分布次序拼接，内含子也可以不完全被切除，由此产生了选择性剪接。选择性剪接的结果是同一条mRNA前体产生了不同的成熟mRNA，并由此产生了完全不同的蛋白质，这些蛋白质的功能可以完全不同，显示了基因调控对生物多样性的决定作用。
（5）真核细胞基因表达的翻译水平调控与起始因子磷酸化密切相关
真核细胞翻译水平调节点主要在翻译起始阶段和延长阶段，尤其是起始阶段，例如，起始因子活性的调节、Met-tRNAmet与核糖体小亚基结合的调节、mRNA与小亚基结合的调节等。其中通过磷酸化作用调节起始因子活性备受关注。蛋白质合成速率的快速变化很大程度上取决于起始水平，通过磷酸化调节起始因子活性对起始阶段有重要的控制作用。例如，真核起始因子（eukaryotic initiation factor，eIF）-2α亚单位的磷酸化可以阻碍eIF的正常运行，从而抑制蛋白质合成的起始。eIF-2α亚单位的磷酸化由特异蛋白激酶催化。在病毒感染的细胞中，细胞抗病毒机制之一就是通过双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）激活一种蛋白激酶，使eIF-2α磷酸化，从而抑制蛋白质合成的起始，而eIF-4E及eIF-4E结合蛋白的磷酸化可激活翻译起始，帽结合蛋白eIF-4E与mRNA帽结构的结合是翻译起始的限速步骤，磷酸化修饰及抑制物蛋白的结合均可调节eIF-4E的活性。磷酸化的eIF-4E与帽结构的结合力是非磷酸化的eIF-4E的4倍，因而翻译的效率得以提高。胰岛素及其他一些生长因子都可增加eIF-4E的磷酸化，从而加快翻译，促进细胞生长。
（四）基因信息表达调控在医学应用中具有重要意义
遗传信息传递过程中的任何环节出现异常均会导致基因表达的异常，从而引起疾病的发生。例如，转录因子突变和基因修饰改变都可在不同层面影响基因的正常表达，从而引发疾病；蛋白质降解异常与肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病的发生发展密切相关。人们利用原核生物和真核生物蛋白质合成的体系差异，设计出对病原微生物有特效，而对人体没有损害的药物，如抗生素和干扰素等。
（1）转录因子突变与疾病
转录因子在真核细胞基因表达调控中起重要作用，其本身结构与功能的改变会引起细胞或个体功能的较大缺陷，从而导致个体疾病的发生。研究表明，至少30种疾病与转录因子有关。例如，转录因子TBX5显性突变可引起心手综合征（Holt-Oram syndrome，HOS），其临床表现为大拇指异常，心脏的房间隔缺损、室间隔缺损及复合畸形；转录因子PAX3显性突变会产生Waardenburg综合征Ⅰ型（WS-Ⅰ），引起虹膜异色症并有耳蜗性失聪、宽鼻梁、眼内眦外移、着色异常（如眼睫毛和头发变白）等临床表现；转录因子NKX2-1突变会出现中枢神经、甲状腺及肺功能等多方面的复杂症状，如小头畸形、基底神经节畸形、肌张力减退、共济失调、手足徐动症、发育迟缓和肺功能紊乱等；锌指类转录因子GATA3突变后的临床表现为血内甲状旁腺素水平降低、感觉神经性耳聋和肾脏发育不良。
（2）蛋白质降解异常与疾病
蛋白质是执行生命活动的基本分子，细胞中的蛋白质不断地处于合成和降解的代谢更新过程中。在正常代谢条件下，蛋白质的合成和降解有精确的调节并处于动态平衡。内源性的蛋白质都有一定的寿命，最终都会被降解。如果蛋白质的降解出现异常，就会影响细胞的多种功能，从而引起疾病的发生。在此以蛋白质降解异常与肿瘤的关系为例进行介绍。
泛素介导的蛋白质降解途径在细胞周期、DNA修复、细胞凋亡中起重要作用。如果泛素介导的蛋白质降解途径出现异常，则有可能导致肿瘤的发生。例如，细胞周期的正常进行需要细胞周期蛋白（cyclin）和其他蛋白质的降解，cyclin A稳定存在于S期和G2期，细胞通过M期需要cyclin A的降解，若cyclin A不被降解则会引起细胞周期停止在M期的中期，从而导致染色体的不正常分离，诱发肿瘤形成。p53基因是细胞生长周期中的负调节因子，参与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能，其表达水平和活性受到严格的控制，如果p53蛋白降解异常，则会发生肿瘤。研究表明，10%的肿瘤细胞中负责降解p53的泛素连接酶Mdm2的表达异常升高。有研究指出，抑制26S蛋白酶体的活性，可以选择性抑制肿瘤细胞的增殖。
（3）影响基因表达调控的相关药物
临床上应用某些药物，如一些抗菌药、抗代谢药和生物活性物质等，就是通过补充外源性物质来调控基因表达，使病原体或肿瘤细胞的基因信息传递过程被阻断或代谢过程被抑制，达到治疗疾病的目的。
抗生素是一类微生物来源的能够杀灭或抑制细菌的药物。抗生素能通过直接干扰原核生物的蛋白质合成而对其杀灭或抑制，但并不影响（或较少影响）真核生物的蛋白质合成。抗生素可作用于蛋白质合成的以下三个环节。①起始阶段。抗生素能与原核生物的核糖体小亚基结合，改变其构象，抑制起始复合物形成或使氨基酰-tRNA从起始复合物中脱落，例如，链霉素、卡那霉素、新霉素等氨基糖苷类抗菌药，还有四环素和土霉素等。②肽链延伸阶段。抗生素能使氨基酰-RNA与mRNA错配，如链霉素和卡那霉素；能抑制氨基酰-tRNA进入核糖体的A位，阻止肽链的延伸，如四环素、土霉素和氯霉素；抑制转肽酶活性，使肽链延伸受到影响，如氯霉素。嘌呤霉素具有与tRNA分子末端类似的结构，能和氨基酸结合，因而可取代一些氨基酰-tRNA进入核糖体的A位，延长中的肽转入此异常A位时，容易脱落，从而终止肽链合成。③终止阶段。链霉素等氨基糖苷类抗菌药、四环素和土霉素等能阻碍终止因子与核糖体结合，使已合成的多肽链无法释放，氨基糖苷类药还可以抑制70S核糖体的分离。
某些抗菌药可以阻断转录过程，例如，利福平可与原核细胞RNA聚合酶核心酶的β亚基结合，使核心酶不能和起始因子σ结合，从而抑制RNA聚合酶的活性，阻断转录的起始，常作为临床抗结核病的治疗药物。
某些抗菌药可以抑制复制和转录，例如，丝裂霉素、放线菌素、博来霉素、柔红霉素等抗菌药可以破坏DNA分子结构或与DNA结合成复合物，从而影响DNA的模板功能，抑制复制和转录，常用作抗肿瘤药物。
核苷酸的抗代谢物主要有6-巯基嘌呤（6-MP）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、氨杂丝氨酸、甲氨蝶呤等。6-MP的结构和次黄嘌呤类似，可阻止次黄嘌呤生成AMP和GMP，从而抑制核酸的合成。5-FU结构和胸腺嘧啶类似，可阻止d NTP的生成，从而抑制DNA的复制。以上这些核苷酸的抗代谢物常用于临床抗肿瘤的化疗药物。