细胞周期调控系统的组成
细胞有一个复杂的周期调节蛋白网络，称为细胞周期调控系统（cell-cycle regulation system），控制着细胞周期的进程。在真核生物中，细胞周期调控系统的基本结构是高度保守的，其实质是一系列控制DNA复制、复制后染色体分离等细胞周期主要事件的生化反应的连续发生。在多细胞动物中，细胞周期调控系统对来自其他细胞的信号也高度敏感，当身体需要更多细胞时，它会刺激细胞分裂，当不需要时，它会阻止细胞分裂。如果细胞周期调控失控，最终会导致癌症。
细胞周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，Cdk）是细胞周期调控系统的核心组成部分。
细胞周期蛋白是一个大的家族，因其随细胞周期进程周期性地出现（合成）和消失（降解）而得名，有数十个种类，目前已经在酵母中发现的有Cln1、Cln2、Cln3、Clb1、Clb2、Clb3、Clb4、Clb5、Clb6，哺乳动物中有cyclin A～H几大类。在G1期表达的细胞周期蛋白有cyclin A、cyclin C、cyclin D、cyclin E。cyclin C、cyclin D、cyclin E三种蛋白的表达仅限于G1期，进入S期就开始降解，且只在G1期向S期转化过程中起调节作用，因此又被称为G1期蛋白。cyclin D为细胞从G1期向S期转化所必需的蛋白，哺乳动物中存在三种具有组织及细胞特异性的cyclin D，即cyclin D1、cyclin D2和cyclin D3。分泌旺盛的细胞通常含有一种以上的cyclin D。细胞周期蛋白都存在1个约100个氨基酸组成的保守序列，称为周期蛋白框（cyclin box），该蛋白框可介导细胞周期蛋白与Cdk相结合。
在S期与M期周期蛋白的分子中还存在一段被称为破坏框的特殊序列，由9个氨基酸残基构成，位于蛋白质分子的近N端，可在中期以后cyclin A、B的快速降解中发挥作用。G1期周期蛋白的自然分子结构不具破坏框，但也可通过其C末端的一段PEST序列的介导发生降解。
cyclin A、B通常是通过多泛素化途径被降解的，泛素是一种由76个氨基酸组成的高度保守的蛋白，当其C端与非特异性泛素活化酶E1的半胱氨酸残基以硫酯键共价结合后被活化。E1-泛素复合体可将泛素转移到泛素结合酶E2的胱氨酸残基上，在特异的由多种蛋白亚基构成的泛素连接酶E3的催化下，泛素连接于cycling A和cyclin B分子破坏框附近的赖氨酸残基上，其他的泛素分子随后相继与前一个泛素分子的赖氨酸残基相连，在cycling A、B上构成一条多聚泛素链，并可被蛋白酶体所识别，进而被降解。
Cdk是一组蛋白激酶，必须结合细胞周期蛋白来实现激酶活性。Cdk通过磷酸化多种细胞周期相关蛋白在细胞周期调控中发挥关键作用（表10-1）。Cdk按其被发现的顺序被命名为Cdk1～88。在不同的Cdk分子结构中有一个相似的激酶结构域，并且有一个小区域介导激酶与细胞周期蛋白的结合，这个区域高度保守。在细胞周期的不同阶段，不同的Cdk可以通过与特定的细胞周期蛋白结合并磷酸化相应的蛋白来启动或控制细胞周期的主要事件。由于细胞周期蛋白可以在细胞周期中不断合成和降解，磷酸化也呈现周期性变化。
表10-1 细胞周期中一些主要的Cdk与cyclin的结合关系及作用特点(https://www.daowen.com)
Cdk的激酶活性需要在cyclin及磷酸化双重作用下才能被激活，裂殖酵母中，处于非磷酸化状态的无活性的Cdk分子中含有一个弯曲的环状区域，称为T环。T环将Cdk的袋状催化活性部位入口封闭，阻止了蛋白底物对活性位点的附着。当非磷酸化的Cdk与cyclin结合时，cyclin与T环彼此间发生强烈的相互作用，引起T环结构位移、缩回，袋状催化活性部位入口打开，活性位点暴露。位于cyclin端的一段α螺旋此时也旋转90°，重新定位，其底物附着位点由此转向Cdk袋状催化活性分布。此时的Cdk激酶活性较低，仅在体外实验中才能检测得到。
与cyclin结合的Cdk要完全活化，还必须依赖其分子的进一步磷酸化。磷酸化发生于Cdk的两个氨基酸残基位点上，即活性的第161位苏氨酸残基（Thr161）与抑制性的第15位酪氨酸残基（Tyr15）。Thr161位于T环上，在经CAK（Cdk活化激酶）磷酸化后，Cdk-cyclin复合物上底物附着部位形状显著改变，与底物的结合能力进一步增强。与未磷酸化时相比，Cdk催化活性可提高300倍。Tyr15存在于Cdk与ATP结合的区域，其磷酸化过程由Weel激酶催化，发生于Thr161前。当Thr161被磷酸化后，Tyr15在Cdc25磷酸酶的催化下再发生去磷酸化，Cdk最终被激活。
Cdk的活性也受到周期蛋白依赖性激酶抑制因子（cyclin-dependent kinase inhibitor，CKI）的负性调节。已有研究证实多种CKI的存在。哺乳动物的CKI根据其相对分子质量的差异可被分为CIP/KIP及INK4大家族。CIP/KIP家族成员CKI有p21Cip/Waf1、p27Kip1、p57Kip等，INK4家族成员有p16INK4、p15INK4、p18INK4等。CKI对Cdk的抑制作用是通过与Cdk复合物结合，改变Cdk分子活性位点空间位置来实现的。p27Kip1N端的一部分可与Cdk2-cyclinB复合物的cyclin相连，而N端的另一些区域则插入Cdk2的N端，Cdk2结构由此受到严重的扰乱。此外，在p27Kip1分子上存在一个类似于ATP的区域，可结合于Cdk分子的ATP结合位点上，从而阻止ATP对Cdk的附着。通过以上两种方式，p27Kip1可抑制Cdk2-cyclinB复合体中Cdk的活性。
细胞融合和两栖类卵母细胞成熟也显示了胞质中的成熟促进因子（maturation promoting factor，MPF）。周期蛋白是一种MPF同源基因，在早期海胆胚胎中首次被发现。后续非洲爪蟾卵的实验研究表明，MPF活性随细胞cyclin B浓度同步上升和下降。细胞周期的遗传分析显示，在裂殖克隆酵母中，Cdc2编码另一个MPF亚基Cdk1。
细胞进入M期是由MPF启动的。MPF由两个亚基组成：①Cdk催化亚基（cyclindependent kinase），作用是磷酸化特定底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基。②cyclin调节亚基，作用是调节Cdk的活性。换言之，细胞有丝分裂的进程依赖于Cdk1，而这种酶的活性由cyclin B控制。
有丝分裂周期蛋白在S期和G2期积累，并与Cdk结合形成cyclin-Cdk复合体。但在G2结束前，异二聚体的激酶活性较低。实际上，Cdk的活性也受特定位点磷酸化状态的调控。在裂殖酵母中，两个激酶CAK（Cdk-activating kinase）和Wee1以及一个磷酸酶Cdc25对cdc2的两个关键亚基Thr 161和Tyr 15的磷酸化和去磷酸化作用至关重要。此外，Cdk活性可以被多种抑制剂阻断。例如，p21作为一种广泛的Cdk抑制剂蛋白，可以抑制多种cyclin-Cdk复合体的活性。