细胞凋亡与疾病

（1）细胞凋亡与自身免疫病

自身免疫病是指机体对自身抗原发生免疫应答而导致自身组织损伤和功能障碍的一类疾病。正常情况下，免疫系统在发育过程中已将针对自身抗原的免疫细胞进行了清除，其中清除方式之一就是细胞凋亡。如果凋亡不足，不能有效消除自身免疫性细胞，则导致自身免疫病，如系统性红斑狼疮。Fas是存在于多种细胞和肿瘤细胞表面的受体，FasL主要存在于免疫系统活跃的T淋巴细胞表面。T淋巴细胞上表达的FasL与Fas相互作用，可诱导细胞凋亡，这种凋亡对自身反应性淋巴细胞及免疫反应后过剩的细胞清除非常有必要。系统性红斑狼疮患者的外周血单核细胞Fas基因有缺失突变，不能有效地消除自身免疫性T细胞克隆，因此在外周淋巴器官中出现大量CD4+和CD8+的T淋巴细胞，产生抗自身组织的抗体，出现多器官损害。

（2）细胞凋亡与肿瘤

细胞凋亡的失调可导致多种疾病，50%以上的肿瘤细胞在凋亡机制上存在缺陷，细胞凋亡异常直接导致本应死亡的细胞被保留下来，其中有些突变的细胞增殖失控，最终可能形成肿瘤。基因突变导致凋亡异常，有利于肿瘤细胞的过度增殖、侵袭和转移。在非霍奇金淋巴瘤中，Fas受体突变占11%；在胃癌中，11%的Fas受体死亡功能域发生突变，导致肿瘤细胞表达一种缺少胞内死亡功能域的“诱骗decoy”受体。抗凋亡基因Bcl-2被染色体易位激活，可导致淋巴瘤的形成。在慢性粒细胞白血病中，染色体易位产生BCR-ABL融合蛋白，可激活转录因子信号转导蛋白和转录激活因子、蛋白激酶C，从而使Bcl-x L稳定高表达，打破细胞凋亡机制，使肿瘤细胞获得生存优势，也使肿瘤细胞得以抵抗放化疗。抑癌基因p53是细胞凋亡的调控因子，它能够识别DNA损伤启动修复机制，使细胞周期停滞。p53突变或缺失使细胞对DNA损伤敏感性大大降低，细胞凋亡发生障碍进入无序、失控的生长状态。一般肿瘤细胞高表达FasL，借以凋亡淋巴细胞，而又低表达Fas，以降低凋亡，这就形成了肿瘤细胞有逃逸免疫及凋亡耐受的特性。

（3）成骨细胞凋亡与骨质疏松

成骨细胞是参与骨重建的主要细胞之一。成骨细胞的增殖与凋亡对维持骨的转换平衡起着重要作用。成骨细胞最终有三种转归：一部分被埋于其自身分泌的骨基质中转变为骨细胞，一部分转变为静止的衬里细胞，其余的则以凋亡的形式死亡。成骨细胞的凋亡可能与Fas/FasL系统有关。体内外研究表明，细胞因子对成骨细胞的凋亡起调节作用。TNF-α作为一种强有力的破骨吸收因子，在绝经后骨质疏松症的发病中起着重要作用，在体外可促进成骨细胞的凋亡。在骨质疏松组织中呈高表达的白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）在体内可以显著促进成骨细胞的凋亡。(https://www.daowen.com)

（4）细胞凋亡与AIDS

感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），可导致艾滋病（AIDS）。被HIV感染的宿主细胞膜表面可表达gp120，其受体存在于CD4+T淋巴细胞膜上。因此，当gp120与CD4+T淋巴细胞结合后，可诱导CD4+T淋巴细胞凋亡，导致免疫系统崩溃。另外，HIV感染还可以使造血干细胞和未成熟T细胞凋亡，进而影响细胞分化和再生。此外，HIV也可诱导其他免疫细胞凋亡，如B细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞等，因而造成机体免疫功能严重缺陷，AIDS患者容易继发各种感染或恶性肿瘤而死亡。

（5）细胞凋亡与心血管疾病

人类的血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞的凋亡是多种心血管疾病发生与演变的病理学基础。在动脉粥样硬化以及心力衰竭中均伴随着细胞凋亡。此外，近年来的研究表明，慢性充血性心力衰竭的心肌细胞有凋亡的形态学特征。在压力负荷过重引起的心力衰竭动物模型上发现在左心肥大的同时，心肌细胞数量减少，经分析是由心肌细胞凋亡所致。心力衰竭时心肌细胞凋亡可能与多种因素有关，如氧化应激、压力或容量负荷过重、缺血、缺氧及细胞因子诱导（如TNF）等。探索阻断诱导心肌细胞凋亡的信号有助于为临床上预防和控制心力衰竭提供新的思路。

细胞凋亡对内皮的损伤、增殖的抑制、粥样病灶的形成和斑块的剥脱有一定的影响。凋亡与增殖的平衡是血管结构正常的保障。动脉粥样硬化的细胞凋亡以血管平滑肌细胞和巨噬细胞过度凋亡为主，结果是导致血管的细胞结构和功能异常，非细胞成分增多，粥样病变形成，进而管壁变形变硬，血管重构。另外，AS细胞凋亡往往活跃在粥样斑块处，造成斑块的不稳定性，易引发斑块的脱落，造成冠心病急性事件。因此，深入研究细胞凋亡可为寻找、开发新的AS防治措施提供有力的证据。