细胞自噬与疾病
自噬是细胞生存、分化和发育必不可少的途径，自噬过强、持续时间过长或超过细胞自身的调节能力，就会引起细胞代谢紊乱和凋亡等，故维持细胞内稳态对疾病进展有着重要影响。多项研究表明，细胞自噬已成为全身各系统多个疾病的重要治疗靶点，如炎症性疾病、心血管疾病、癌症、神经系统疾病等。下面就骨关节炎、心血管疾病和肿瘤做相关介绍。
（1）软骨细胞自噬在骨关节炎中的作用
骨关节炎是一种在老年人中常见的慢性退行性关节疾病，主要临床表现是疼痛、关节僵硬、肌肉无力和膝关节肿胀等。骨关节炎的主要病理变化为软骨细胞数量减少和软骨基质降解。2017年中国60岁以上人群骨关节炎发病率高达17.4%，影响约2.41亿人。越来越多的中老年人由于骨关节炎所致的关节疼痛和功能障碍，导致其生活质量严重恶化，也给其家庭和社会带来巨大负担，因而探寻治疗骨关节炎的靶点有重要意义。
研究发现，骨关节炎的发展与软骨细胞自噬变化有关。随着骨关节炎的发展，软骨细胞异常代谢增加，导致凋亡大量发生，同时软骨出现退化，关节功能障碍加重。在软骨细胞凋亡的同时，大量的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和血小板反应蛋白分泌增加，这又会加重关节软骨的退变，加剧关节损伤。而细胞自噬可去除这些有害物质，维持细胞的自我稳态，有利于软骨细胞生存，从而改善骨关节炎。
由于软骨细胞自噬对骨关节炎有保护作用，激活/活化自噬有益于骨关节炎的治疗。已有研究发现，多种因子对软骨细胞自噬有促进作用。例如，雷帕霉素是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，可以抑制m TOR信号通路的m TORC1，从而激活细胞自噬。并且，雷帕霉素能够增强软骨细胞自噬，减少软骨细胞TNF-α和IL-1的表达以及抑制细胞凋亡途径，进而增强细胞活性，减轻或缓解地塞米松对软骨细胞的损伤，对地塞米松诱导的细胞凋亡具有软骨保护作用。氨基葡萄糖也是一种有效的自噬激活剂，其在治疗骨关节炎时可缓解关节肿胀，提高关节活动性，具有良好的安全性。未来可通过生物信息学筛选细胞自噬相关的靶点，并通过调节这些靶点抑制骨关节炎的进展，为其临床预防和治疗提供新的思路和方法。
（2）细胞自噬与心血管疾病、肿瘤
大量研究已将细胞自噬与心血管相关疾病联系起来，包括心肌肥厚、心肌梗死、心力衰竭等。心肌细胞肥大时，细胞自噬受到抑制，但在某些情况下，抑制细胞自噬可导致心肌细胞肥大，有时也无影响，甚至可以逆转心肌细胞肥大。已有研究报道，心肌缺血可通过AMP依赖的蛋白激酶激活细胞自噬，尤其在梗死区边缘的细胞，LC3-Ⅱ、P62表达均增加，对心肌细胞存活具有保护作用，但在心肌细胞再灌注时，细胞自噬同样被激活，Beclinl上调，对心肌细胞产生损伤作用。有学者认为，细胞自噬对心脏的损伤主要与细胞自噬体蓄积有关，涉及自噬体形成和清除两个方面。DNA水解酶（DNaseⅡ）在溶酶体清除自噬体内线粒体DNA过程中发挥重要作用。研究人员在研究DNaseⅡ缺陷的小鼠时发现，心肌细胞在正常负荷时并无异常，一旦压力负荷增大，其自噬体内线粒体DNA就会过多蓄积，导致Toll样受体介导的炎症反应增加，从而诱发心肌炎和扩张型心肌病。可见，细胞自噬在心力衰竭进展过程中发挥保护作用，但当自噬体清除障碍时，自噬体蓄积则会造成心肌细胞病理改变。(https://www.daowen.com)
细胞自噬与肿瘤发生的关系是当今细胞自噬研究的一个热点问题。目前的研究表明，在肿瘤发生发展的不同阶段，细胞自噬可能起到了两种截然相反的作用。1999年，Liang等人发现了自噬基因Beclin1对人乳腺癌的抑制作用，这是最早提出细胞自噬对肿瘤发生起抑制作用的团队。在细胞自噬发生过程中，Beclinl通过结合激活的Vps34，形成Vps34-Beclin1复合体，对自噬泡的形成发挥重要调控作用。Beclin1是一个等位基因单缺失功能缺陷的抑癌基因，40%～75%的人卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌中存在Beclin1的单等位基因缺失。在小鼠模型中，Beclin1单等位基因缺失可诱发肺癌、肝癌、淋巴瘤和乳腺癌。而在胸腺癌细胞系中，过表达Beclin 1则可以抑制癌细胞的生长，降低其致癌性。
虽然正常的细胞自噬对肿瘤的发生具有抑制作用，但在肿瘤形成后，部分肿瘤细胞能利用细胞自噬对抗应激环境，增强存活能力。特别在实体瘤中，需要更多的氧气和营养物质来保持细胞快速增殖，造成细胞中营养缺乏和低氧。细胞自噬作为细胞应激状态下提供营养物质的重要途径，可以保护肿瘤细胞，避免凋亡或坏死的发生。此外，细胞自噬可能还提供一些代谢中间产物来满足肿瘤细胞特殊的代谢需求，并且多种类型肿瘤细胞系在营养充足条件下也具有高水平的基础自噬。
科学小故事
科学家发现“衰老细胞”
衰老细胞广泛存在于人类、灵长类动物和啮齿类动物的组织中。在人类的年龄相关疾病，如骨关节炎、肺纤维化、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病患者的组织中，研究者都发现了衰老细胞。Jan van Deursen教授和他的团队开发了一类名为“senolytics”的药物，能够有针对性地清除体内衰老细胞，延缓疾病的发生或者减轻疾病的症状。
2000年，Deursen教授在进行一项关于癌症的研究时，对实验小鼠进行了基因改造，使它们患上癌症，可是这些小鼠没有患癌症，反而出现了早衰现象。2008年，他终于发现原来这种基因改造小鼠的体内与细胞衰老有关的两个关键基因的表达增加了，其中一个基因p16Ink4a可促进细胞衰老。2011年，Deursen教授与James Kirkland教授合作，通过一种药物清除了表达p16Ink4a基因的衰老细胞，发现在小鼠生命早期清除衰老细胞可以延缓小鼠衰老症状的发生，即使小鼠已经发生衰老症状，及时清除衰老细胞也能一定程度逆转小鼠衰老症状。
接下来，Deursen教授等多位科学家就开始了“攻坚之路”。2015年，他们找到了第一种“senolytics”药物（达沙替尼）能有效清除衰老的人脂肪细胞，还有一种从植物中提取的化合物槲皮素可以清除衰老的内皮细胞。给早衰的小鼠定期使用达沙替尼和槲皮素治疗，可以延长小鼠的无病寿命，延缓一些与年龄有关疾病症状的发生。2016年，Deursen教授等通过清除衰老细胞，将正常衰老小鼠的平均寿命延长了1/4左右（17%～35%），还减缓了与衰老相关的器官退化，且无明显副作用。目前，科学家们已经找到了14种“senolytics”药物，包括小分子、抗体和多肽等，这些药物真正用于人类抗衰老还有很长的路要走，正如Deursen教授所说：“解决衰老之谜是人类永恒的话题，只有真正了解衰老的真实面貌，我们才能以一种明智的方式干预衰老。”