整联蛋白家族

整联蛋白家族

整联蛋白是一类依赖于Ca2+或Mg2+的异亲性细胞黏附分子，介导细胞之间、细胞与细胞外基质之间的相互识别和黏附，具有连接细胞外部信号与细胞内部结构（如细胞骨架）的功能。

整联蛋白家族成员是由α和β两条链（或称亚基）以非共价键组成的异源二聚体跨膜蛋白。目前已经鉴定出哺乳动物中18种不同的α亚基和8种不同的β亚基，它们按照不同的组合存在于细胞表面，已确定出24种组合。一种整联蛋白可以分布于多种细胞，一种细胞亦可以表达数种不同的整联蛋白。根据整联蛋白结合配体部位序列的不同，可分为两类：一类配体结合部位为Arg-Gly-Asp（RGD）序列；另一类为非RGD序列。

整联蛋白α亚基和β亚基均由胞外区、跨膜区和胞质区三个部分组成。两个亚基的胞质区通过二硫键结合在一起，由α亚基和β亚基胞外区组成的球状头部通过一个刚性的柄部与膜相连。研究人员通过对α亚基氨基酸序列的分析，得出该亚基胞外部分的N端由7个重复结构域构成，每个结构域约由60个氨基酸组成，呈现出较为平展的环状结构，据此将其命名为七叶β螺旋桨。其中5、6、7叶各含有1个Ca2+，α亚基有1个朝向胞外空间的球形Ⅰ结构域，其上含有与配体结合的位点。β亚基没有β螺旋桨，但有Ⅰ结构域或Ⅰ样结构域。某些整联蛋白β亚基的Ⅰ结构域可以与纤黏连蛋白、层黏连蛋白等含有RGD序列的细胞外基质成分结合（图13-3）。

图13-3　整联蛋白与纤黏连蛋白RGD序列结合示意图

整联蛋白的功能主要有以下几方面。

（1）介导细胞间的相互作用(https://www.daowen.com)

在一些细胞表面有与整联蛋白结合的特异性配体（如Ig超家族成员），可以介导细胞间的反应。例如，由β2亚基组成的整联蛋白可以使白细胞附着在感染部位的血管内皮细胞上，促使它们从血管迁移出来，进入炎症部位。

（2）介导细胞与细胞外基质的相互作用

由β1亚基组成的整联蛋白充当细胞外基质蛋白的受体，其胞外区具有能与许多细胞外基质蛋白结合的位点，如蛋白聚糖、纤黏连蛋白、层黏连蛋白等含有RGD序列的结合位点，因此可以使细胞黏附于细胞外基质上。整联蛋白与其配体结合的亲和力通常不是很高，这种低亲和性有利于细胞灵活调节其与细胞外基质成分结合的牢固程度，细胞可以通过膜上这类受体与细胞外基质成分黏附、分离、再黏附、再分离，进行可逆性结合，从而进行迁移。

（3）在信号转导中起重要作用

整联蛋白与配体结合后聚集成簇，不仅能形成稳定牢固的结合，还能启动信号转导，调控细胞的迁移、增殖、分化、存活和凋亡等行为。整联蛋白的信号转导有两种形式：“由内而外”和“由外而内”。活性状态的整联蛋白可以作为受体介导的信号，从细胞外环境向细胞内传递，称为“由外而内”的信号转导，这种现象最初是在肿瘤细胞中观察到的。大多数肿瘤细胞可以悬浮在液体培养基中生长，而大多数正常细胞必须依附于细胞外基质才能生长和分裂，一旦悬浮在液体培养基中就会死亡。现在人们认为，当贴壁细胞悬浮时，它们不会接收到生长刺激信号，而这些信号通常是由细胞膜上结合配体的整联蛋白发出的。当细胞恶变时，细胞的生存不再依赖于整联蛋白和细胞外配体的结合。整联蛋白聚集在细胞与细胞外基质或其他细胞的接触位点，激活细胞内的一些信号通路，导致Ca2+内流、第二信使肌醇磷酸合成、蛋白质上酪氨酸磷酸化。这些由整联蛋白激活的信号影响细胞的形状、运动、生长、增殖、分化和存活。

整联蛋白还能由内而外调节信号的传递。整联蛋白常以非活性形式存在于细胞膜表面。当细胞内事件改变这些整联蛋白在细胞质结构域的构象时，它们可以被激活以增加整联蛋白对配体的亲和力。尽管整联蛋白激活的分子机制尚不清楚，但细胞内信号的启动被认为是整联蛋白激活的原因。例如，在凝血过程中，血小板与受损血管结合或受到其他可溶性信号分子的作用，通过细胞内信号传递，激活血小板细胞膜上的整联蛋白，增加了其对含有RGD序列的纤维蛋白原的亲和性。纤维蛋白原作为一个连接者，与整联蛋白相互作用，将血小板聚集在一起，形成血凝块。实验研究表明，含有RGD序列的人工合成肽可以竞争性地阻止血小板整联蛋白与纤维蛋白原的结合，从而抑制血凝块的形成。这一发现导致了一种新型非肽抗血栓药物的设计，它类似于RGD的结构只与血小板的整联蛋白结合。一些高危血管手术患者可以使用抗α6β3整联蛋白的抗体来预防术后血栓形成。