信号转导与药物研发

随着对各种病理过程中信号转导通路研究的不断深入，人们对疾病内部复杂的信号转导机制以及它们对疾病发生、发展和转归的影响已越来越了解，寻找能对疾病信号转导网络进行调控的靶向药物从而达到靶向治愈的目的，已经成为全球生物医药领域研究的热点方向之一。

伴随着新药靶点的大量发现，新药研发模式已经从随机筛选向基于发病机制的靶向筛选方式转变。伊马替尼（Imatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种肿瘤的生长，临床用于治疗慢性髓细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）和恶性胃肠道间质肿瘤。该药的研制过程是一个典型的例子，慢性髓细胞性白血病是一种常见白血病，主要由于9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因ABL和22号染色体（22q11）上的染色体易断裂区（breakpoint cluster region，BCR）基因重新组合成融合基因（BCR-ABL）后，酪氨酸激酶活性持续升高而发病。研发者针对BCR-ABL激酶的活性结构域开发了特异性抑制剂伊马替尼，它能特异性阻断底物磷酸化，抑制下游Ras/Raf/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt三条细胞信号转导通路，从而抑制癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成。以蛋白激酶为靶点的抗肿瘤治疗已成为肿瘤研究中十分活跃的领域，目前作为抗癌药物已经上市的激酶抑制剂多数为多靶点抑制剂，如伊马替尼和吉非替尼（Gefitinib）等。

此外，应用Rho激酶抑制剂在治疗多种心脑血管疾病方面具有潜在价值。例如，用作蛛网膜下腔出血后脑动脉痉挛治疗的盐酸法舒地尔已经在日本上市，它有利于改善脑组织的微循环，促进神经功能的恢复，减轻临床症状，减少病残率。

参与抑郁症和抗抑郁药作用的信号转导通路主要有cAMP通路、钙调蛋白激酶（CaMK）通路和MAPK通路。例如，抗抑郁药可激活小分子G蛋白Ras，相继活化RAF/MEK/ERK1/2，进而激活核糖体S6激酶（RSK），使环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化，从而调节基因转录，发挥生物学效应。(https://www.daowen.com)

科学小故事

徐华强团队解决细胞信号转导领域重大科学难题

G蛋白偶联受体（GPCR）是人体中最大的细胞信号转导受体家族，也是最重要的药物靶标家族。目前，40%以上的上市药物通过靶向作用于GPCR获得疗效。GPCR信号转导通路的开启和关闭取决于GPCR磷酸化状态，这方面的研究对提高药物的疗效和减少药物副作用大有裨益。中国科学院上海药物研究所的徐华强研究员领衔的国际团队破解了GPCR信号转导的磷酸化机制，同时发现这一机制在GPCR中是普遍存在的，他的这项研究成果的论文被选为2017年当期《细胞》杂志的封面文章。早在2015年，徐华强研究团队就在《自然》杂志率先公布了视紫红质GPCR和抑制蛋白复合物结构的研究。“当时我们看到了GPCR与抑制蛋白复合物的整体结构，但没有观察到GPCR磷酸化结构，也不清楚其背后的机制。此次发表在《细胞》杂志上的研究进一步深化了这项工作。”徐华强研究员介绍道。徐华强研究员的此次研究利用世界上最强X射线激光（XFEL）成功解析了磷酸化视紫红质与抑制蛋白复合物的晶体结构，发现该复合物中有三个新的结构域是GPCR磷酸化的位点。通过筛查，徐华强发现大约一半的GPCR在磷酸化的过程中都有这样的特性。GPCR通过下游G蛋白和抑制蛋白两条主要的信号通路转导跨膜信号，当受到外界信号刺激时，GPCR激活G蛋白调节第二信使产生，进而开放下游信号转导。那么，如何关闭该通路呢？这由GPCR磷酸化密码来决定。GPCR尾部一旦被磷酸化，随即激活抑制蛋白并与之形成紧密结合的复合物，进而介导信号关闭。因此，抑制蛋白与GPCR的结合是协调整合GPCR下游信号网络的关键，GPCR的尾部磷酸化是破解GPCR招募并结合抑制蛋白难题的关键密码。

未来，徐华强研究员下一步的主要工作将集中在发现其他的GPCR磷酸化机制及其功能，并进一步探究膜蛋白中的磷酸化机制。