二、生长曲线分析
细胞增殖是肿瘤生长的主要因素，内科治疗通过杀灭肿瘤细胞或延缓其生长而发挥作用。生长曲线分析通过数学模型描述肿瘤细胞在自然生长或接受治疗时数量随时间变化的规律。
1.Skipper-Schabel-Wilcox生长模型20世纪60年代，Skipper等为肿瘤细胞增殖动力学做出了影响深远的开创性工作，建立了肿瘤细胞的指数生长模型和Log-kill模型（对数杀伤模型）。他们对小鼠L1210白血病移植瘤进行研究，观察到几乎所有肿瘤细胞都在进行有丝分裂，并且细胞周期时间是恒定的，细胞数目以指数形式增长，直至109（体积约为1cm3）时引起小鼠死亡。在L1210白血病细胞的生长过程中，无论其大小如何，倍增时间是不变的。假设L1210白血病细胞的细胞周期时间为11个小时，则100个细胞变为200个细胞大约需要11个小时，同样用11个小时，105个细胞可以增长至2×105个，而107个细胞可以增长至2×107个。类似地，如果103个细胞用40h增长到104个细胞，则用同样的时间107个细胞可以增长为108个细胞。
在Skipper-Schabel-Wilcox模型中，肿瘤细胞数目呈指数增长，其生长分数和倍增时间恒定，不受细胞绝对数和肿瘤体积大小的影响。如果用图形表示肿瘤细胞数目随时间的变化，在半对数图上是一条直线（图2-1A）；而纵坐标取肿瘤细胞绝对数时，得到的是一条对数曲线（图4-1B）。这条对数曲线形象地说明了恶性肿瘤细胞在相对短的时间内迅速增殖的巨大潜力。Log-kill模型提示，对于呈指数生长的肿瘤，细胞毒类药物的细胞杀伤是按照一级动力学进行的，即对于特定的肿瘤，一定的药物剂量能够杀死细胞的比例是个常数，而无论肿瘤负荷大小如何。如果一周期药物治疗能将肿瘤细胞数目由106减少至104，则同样的治疗能够使肿瘤负荷从105变成103。研究还表明，对数杀伤的比例与药物的剂量相关（图2-2）。
图2-1 Skipper-Schabel-Wilcox模型
图2-2 Log-kill模型，化疗杀伤恒定比例的肿瘤细胞
图中每周期化疗细胞杀伤3个对数级细胞，化疗间期肿瘤细胞增殖1个对数级。虚线表示每周期化疗净杀伤2个对数级细胞
2.Goldie-Coldman模型Log-kill模型提示，只要给予足够周期的化疗，肿瘤细胞的数目终将降到1个以下，而治愈肿瘤。但实际上，很多肿瘤不能治愈。这是由于肿瘤细胞存在异质性，部分细胞对化疗耐药。
肿瘤细胞具有遗传不稳定性，在增殖过程中可以自发突变，由对特定剂量的某种药物敏感变为不敏感。Goldie和Coldman对基因突变和耐药发生之间的关系做出了定量的阐释，提出耐药发生率与肿瘤大小（或肿瘤细胞数）以及肿瘤细胞自发突变率呈一定的函数关系。Goldie-Coldman模型指出了肿瘤负荷对于疗效的重要性，为体积大的肿瘤难以治愈提供了生物学解释。(https://www.daowen.com)
3.Gompertzian生长模型 实验数据和临床观察表明，多数人类肿瘤的生长并不符合指数生长模型，而符合Gompertzian生长曲线（图2-3）。这一曲线的起始端近于指数增长，但随着时间的推移和细胞数量的增加，其生长分数减小，倍增时间变长，最终细胞数量达到平台。在Gompertzian的起始端，肿瘤体积小，虽然生长分数高，肿瘤倍增时间短，但肿瘤细胞绝对数量增加较少；在曲线的中部，尽管总的细胞数和生长分数都不是最大的，但是它们的乘积达到最大，因此肿瘤数量增长的绝对值最大；在曲线的末端，肿瘤细胞数量很大，但是生长分数很小。
在Gompertzian模型中，肿瘤细胞的生长速度与肿瘤负荷相关。当有效治疗使肿瘤负荷减小后，肿瘤细胞的生长会加速。
4.Norton-Simon模型 根据Norton-Simon模型，化疗杀伤肿瘤细胞的比例是随时间变化的，与此时Gompertzian生长曲线上的生长速率成正比。在Gompertzian生长曲线中，生长速率随着肿瘤的长大而逐渐变小，因此在Norton-Simon模型中，化疗对大肿瘤的杀伤比例低于小肿瘤，大肿瘤的缓解率较低。当肿瘤负荷减小后，分裂较慢的细胞将加速增殖，对化疗将更加敏感。
图2-3 Gompertzian生长曲线
Gompertzian生长曲线显示当早期肿瘤数量少的情况下肿瘤细胞呈指数性快速生长，随着肿瘤体积增大，生长速度相对变慢，出现相对的平台期
A.纵坐标为对数；B.纵坐标为绝对数
5.动力学模型研究的新领域 上述动力学模型对于理解肿瘤生长规律和探索有效治疗方案具有重要意义，但并未涵盖所有肿瘤的生长特性，也不能指导所有药物的使用。例如，生物治疗不是成比例杀伤肿瘤细胞，而是定量杀伤，这样，如果残留的细胞数量较少，则可以通过免疫治疗提高抗肿瘤效应，达到治愈。
前述模型都是在研究细胞毒类药物的过程中建立起来的。细胞毒类药物对肿瘤细胞有一定的杀伤作用，并且对处于有丝分裂中的细胞效果更好。而分子靶向药物可以通过信号调控和使细胞稳定发挥作用，不一定需要杀灭肿瘤细胞，这为肿瘤细胞增殖动力学研究提出了新的课题。