1.5.3　遗传疾病模型

类器官在器官特异性遗传突变疾病的研究中也发挥了重要的作用。通过利用CRISPR-Cas9技术在h PSCs中对特定致病基因进行编辑，并进一步诱导编辑后的hPSCs分化形成相应的类器官可以模拟基因突变疾病的病理表型。例如，Joseph V.Bonventre团队采用基因编辑技术对h ESCs中PKD1和PKD2基因进行敲除，诱导形成肾小管类器官，经过35天培养能够观察到明显的囊肿表型［82］。通过建立患者来源的hiPSCs，并诱导分化形成相应的类器官也可以模拟基因突变疾病的病理表型。Jürgen Knoblich团队在一名严重小头畸形的患者中发现了CDK5RAP2突变，并利用患者的hiPSCs构建了脑类器官。他们发现该类器官仅含有部分神经上皮区域，同时形成了神经分化不成熟的表型，而在该类器官中重新引入CDK5RAP2蛋白的表达则可以修复这个病理表型［17］。

此外，利用患者来源的组织也可以直接建立相关的遗传疾病类器官模型。例如，上述所说的从囊性纤维化患者直肠活检组织构建的肠道类器官能模拟患者组织不响应forskolin刺激的表型，并能作为体外模型筛选相关的治疗药物［74］。阿拉日耶综合征（Alagille syndrome，ASG）通常是由Notch信号通路基因突变（如JAG1，NOTCH2突变）导致的一种遗传性肝内胆管发育不良症，表现为部分或者完全胆道的闭塞。Hans Clevers团队从ASG患者活检组织中建立了类器官模型［39］。研究人员发现患者来源的类器官在诱导胆管谱系分化的培养条件下无法上调胆管的标志基因KRT19和KRT7，进一步分析发现KRT19＋细胞在类器官腔内发生凋亡［39］，由此可见ASG患者来源的类器官能模拟胆管组织发育异常的表型。(https://www.daowen.com)

上述的例子说明了类器官在模拟人遗传性疾病方面具有重要价值，为我们研究遗传性疾病发生发展机制、开发相应的治疗药物提供了良好的模型。结合基因编辑技术，类器官还有望进一步应用于再生医学，为这些遗传性疾病治疗提供新思路。