1.5.4　代谢性疾病模型

组织作为一个多细胞互作的整体，疾病的发生发展常常是多种细胞相互作用以及细胞与细胞外基质互作产生的结果。类器官技术的发展为我们进一步理解这些疾病的致病机理提供了新的有力工具。

酒精性脂肪肝会引发一系列严重的肝脏病变，从简单的肝脏脂肪变性、肝炎进一步发展为肝纤维化、肝硬化，最后甚至发展为肝癌［83］。Yunfang Wang团队将胚胎来源的间质细胞与h ESCs来源的肝脏类器官共培养，构建了一个人源化多细胞肝脏类器官模型［84］。他们发现在乙醇连续处理7天后，肝脏类器官出现了纤维化、炎症因子上调、氧化应激和线粒体功能失调等与体内酒精性脂肪肝相似的病理表型［84］，表明肝脏类器官能在体外模拟酒精性脂肪肝病的众多病理特征。(https://www.daowen.com)

在过去的20年里，由于肥胖、Ⅱ型糖尿病以及代谢综合征患病率的快速上升，代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）逐步成为全球慢性肝脏疾病的主要发病原因。该疾病起始阶段为简单的脂肪变性，若不加以诊断及后续治疗，则会进一步演变为非酒精性脂肪肝炎，并最终发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。Takanori Takebe团队分别利用hiPSCs和h ESCs在体外诱导分化形成包含类肝细胞、星形细胞、胆管细胞和库普弗细胞的复杂类器官。他们发现复杂类器官在游离脂肪酸处理下出现了脂肪变性、纤维化程度增加以及免疫细胞浸润增多等表型，较好地模拟了体内脂肪肝炎的主要特征［85］。Alejandro Soto-Gutierrez团队在hiPSCs诱导分化的肝细胞中通过下调SIRT1表达，发现分化的肝细胞中脂肪酸合成增加，进而导致脂肪积累。进一步，他们将SIRT1表达下调的肝细胞与人成纤维细胞、微血管内皮细胞、间充质干细胞和巨噬细胞共同灌注到脱细胞的大鼠肝脏中来构建工程化的人肝脏组织。结果发现，该工程化人肝脏组织发生大量脂滴的积累，并上调促炎相关信号［86］。这些案例表明人类器官能较好地模拟MAFLD关键的病理特征，为研究该代谢性疾病提供了新的模型。